一、期中分析方法在临床试验中的应用（论文文献综述）
杜培艳[1]（2021）在《基于适应性富集探索芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期患者临床适宜特征》文中进行了进一步梳理研究背景:西医辨病与中医辨证相结合的“病证结合”模式是中医药常用临床研究模式之一,是中医药临床研究的热点,既重视对疾病的诊断,又重视对中医证候的判断,其研究模式的金标准是随机对照临床试验。近年来,病证结合的临床研究模式面临的挑战逐渐浮现:同一证候中包含诸多症状,每一个体或者（和）每一种中药复方对同一证候中的这些诸多症状有侧重,即,同一疾病同一证候,由于患者群体存在异质性,因此表现出的症状亦会有侧重。目前病证结合临床研究中中药复方的证候定位模糊、固定化、不敏感等问题,给“中药复方的临床精准定位”带来极大地挑战,影响中药的精准疗效发挥。另外被称为“金标准”的传统随机对照试验也面临诸多挑战:①样本量大,研究周期长,需要大量的资源;②研究方案灵活性和可变性缺如;③试验研究对象通过固定的纳入标准和排除标准来筛选,范围局限,外推性差等。这些挑战迫使研究者不断寻求可以解决患者异质性、帮助中药复方明确临床定位又可以解决传统随机对照试验所带来困惑的新方法。适应性富集设计是研究者在保证试验的整体性与有效性的基础上,基于前期试验对象的累积数据对试验设计的一个或多个方面进行前瞻性的修改（如样本量调整或纳排标准的修订）,及时发现与更正试验设计之初不合理的假设及试验相关参数（如样本量调整和Ⅰ型错误控制等）,以期通过该方法筛选目标药物的最佳适宜患者群体特征,保证受试患者获得最佳疗效,避免试验中患者的无效暴露,实现个体化治疗;同时又减少研究成本,缩短临床研究周期,获得经济与效益的双赢。本研究在前期“芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期（气虚血瘀证）多中心随机双盲对照临床试验”数据的基础上,采用适应性富集设计,基于基线特征的亚组分析方法,筛选芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期（气虚血瘀证）的适宜患者群体特征。将适应性富集设计引入中药复方病证结合研发模式中,进行中药复方精准疗效评价。弥补传统RCT不足,解决中药复方临床定位模糊、不精确的问题,发挥适应性富集设计灵活、个性化治疗的特色优势,为中药复方的临床精准定位提供方法学支撑。研究目的:采用适应性富集亚组分析方法,探索并筛选芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期（气虚血瘀证）的适宜患者群体特征（包括患者基线特征及气虚血瘀证候、证候要素）,为中药复方临床精准用药提供一定的方法学思考和支持。研究方法:本研究基于前期已完结的临床试验“芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期（气虚血瘀证）多中心随机双盲对照临床试验（Clinical Trials gov.ID:NCT01762163）”所获得数据进行适应性富集设计模拟。该数据源由芪蛭通络胶囊组数据和安慰剂组数据（两组分别的例数是308例和154例,共计462例）组成,以原始研究中设定的“期中分析”节点为分割线,将数据源分为两个阶段,即:第一阶段,对期中分析前纳入的231例患者数据（芪蛭通络胶囊组152例;安慰剂组79例）采用探索性亚组分析的方式,筛选芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期（气虚血瘀证）的适宜患者群体特征,包括基线特征和证候要素特征;第二阶段是验证阶段,将筛选出的患者群体适宜特征变量在期中分析后纳入的患者数据（芪蛭通络胶囊组156例;安慰剂组75例,共计231例）和整个研究纳入的患者数据（芪蛭通络胶囊组308例,安慰剂组154例,共计462例）进行验证,进一步判断第一阶段筛选出的芪蛭通络胶囊适宜患者群体的变量在另一部分患者群体乃至整个群体中是否适用。统计分析应用IBM SPSS Statistics 22软件,患者基线信息分析采用t检验,精确概率,卡方检验,α取值0.05;探索性亚组分析根据患者的基线特征（性别、年龄、BMI指数、有无基础治疗等以及气虚血瘀证候包含的症状）分组,采用t检验得出均数,差值以及相应标准差,α取值0.025。研究结果:（1）基线分析结果:采用t检验、卡方检验、精确概率法对年龄、性别、民族、身高、体重、BMI、体温呼吸、静息心率、脉搏、SBP、DBP病程、无先兆或不适、恢复期、前循环障碍、气虚血瘀证、针灸治疗、康复治疗、药物过敏史、酒精或药物依赖史、其他治疗药物、既往病史及治疗史;对皮肤、眼耳鼻喉、颈部、心脏、肺、腹部、泌尿生殖系统、四肢、神经系统、淋巴结、背部、其他、血瘀总分、舌质、头痛、肢体、面色、附加分进行两组间比较,结果表明:所有指标的两组间差异均无统计学意义（P=0,170-1.000）,脉象的组间差异有统计学意义（P=0.010）。（2）亚组分析结果:基于芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期（气虚血瘀证）随机双盲对照临床试验”所获数据,采用期中分析前的231例患者数据（芪蛭通络胶囊组152例;安慰剂组79例）进行探索性亚组分析,探索并筛选芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期（气虚血瘀证）的适宜患者群体特征变量,α取值0.025。利用t检验对以上变量进行亚组分析,结果显示:①对12周后两组的下肢运动功能评分差值进行比较,P=0.001<0.05,差值2.35,可得出:芪蛭通络胶囊组和安慰剂组在下肢运动评分差值比较中有统计学意义,即可认为芪蛭通络胶囊组的疗效优于安慰剂组。②基础治疗分析中,无针灸治疗亚组P=0.003<0.025,差值2.21,即芪蛭通络胶囊组和安慰剂组在下肢运动评分比较中有统计学意义,在无针灸治疗的患者中,芪蛭通络胶囊组疗效优于安慰剂组;③BMI>24组中,芪蛭通络胶囊组和安慰剂组下肢运动功能评分比较（P=0.009）,差值2.94。即芪蛭通络胶囊组和安慰剂组下肢功能运动评分比较有统计学意义,在BMI>24的亚组中,芪蛭通络胶囊组疗效优于安慰剂组。④在气虚证候亚组分析中,“大便溏或初硬后溏”症状中芪蛭通络胶囊组和安慰剂组的下肢运动功能评分比较（P=0.013）,差值2.38;即芪蛭通络胶囊组和安慰剂组下肢功能运动评分比较有统计学意义,在气虚证候--大便溏或初硬后溏的患者群体中,芪蛭通络胶囊组疗效优于安慰剂组。⑤在年龄、性别、病程、基础治疗—康复治疗、患有基础疾病（高血压病、高血脂病、糖尿病、高粘滞血症）血瘀证候要素等进行亚组分析,P均>0.025,即即芪蛭通络胶囊组和安慰剂组下肢功能运动评分比较无统计学意义。（3）结果验证:将上述所得3个变量,在期中分析后纳入的的患者（芪蛭通络胶囊组156例;安慰剂组75例,共计231例）中进行验证,结果如下:无针灸治疗组中,芪蛭通络胶囊组和安慰剂组比较,P=0.001,差值3.18;大便溏或初硬后溏组中两组比较P=0.013,差值2.92;BMI>24组中两组比较P=0.001,差值3.00;在整个受试群体中验证结果如下:无针灸治疗组中,芪蛭通络胶囊组和安慰剂组比较,P=0.000,差值2.61;大便溏或初硬后溏组中两组比较P=0.001,差值2.10;BMI>24组中两组比较P=0.003,差值2.42。即,在“BMI>24”、“气虚证候中的大便溏或初硬后溏”以及“无针灸治疗”的以上任意一个患者群体中芪蛭通络胶囊在治疗缺血性脑卒中恢复期（气虚血瘀证）患者的下肢运动功能方面效果均优于安慰剂组。结论:（1）采用适应性富集方法,进行探索性亚组分析,可富集出芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期（气虚血瘀证）的适宜患者群体特征,包括未进行针灸治疗、BMI>24以及气虚证候的大便溏或初硬后溏;（2）适应性富集设计的应用,为筛选中药复方临床适宜特征变量提供方法学支撑,为后一阶段临床研究的患者纳入、最佳分配治疗及减少患者无效暴露提供证据,以期实现中药复方的临床精准定位。
陈振明[2]（2020）在《临床试验中的贝叶斯样本量估计方法及其交互式程序研究》文中提出研究目的:随着现代计算技术的发展,贝叶斯统计逐渐被应用于临床试验中,为解决临床试验中的问题提供了新的工具。医疗器械领域的临床试验研究已经证明贝叶斯统计可以在临床试验的设计和分析中发挥关键作用,并且逐渐成为了研究的热点。然而,国内关于贝叶斯统计在临床试验中的应用尚处于起步阶段。因此,本研究将对贝叶斯统计在临床试验中样本量估计的应用开展探索性研究,通过模拟研究比较不同贝叶斯样本量估计方法,并在理论研究的基础上开发用于贝叶斯样本量估计的交互式程序（Bayesian Sample Size Estimation Program,Bayes SSE）,促进贝叶斯统计在临床试验中的应用。研究方法:（1）基于模拟研究,比较不同的贝叶斯方法在固定样本量设计中的应用,并将样本量估计结果与频率统计方法进行比较,同时探讨了先验分布与主要参数对不同方法的影响。（2）基于模拟研究,探索了贝叶斯方法在适应性设计中样本量估计的应用,包括贝叶斯期中分析和样本量再估计,并将结果与频率统计方法进行比较,同时探讨了先验分布与主要参数对不同方法的影响。（3）在理论研究的基础上构建贝叶斯样本量估计交互式程序Bayes SSE,阐述了基本原理与使用方法,并选用临床试验案例,探索了该程序在贝叶斯统计样本量估计中的可行性。研究结果:（1）在固定样本量设计中,采用贝叶斯后验可信区间法（Posterior Credible Interval Approach,PCIA）估计样本量时,不同积分方法的结果不同,其中平均覆盖率法（Average Coverage Criterion,ACC）和平均长度法（Average Length Criterion,ALC）的样本量估计小于最差结局法（Worst Outcome Criterion,WOC）。采用混合经典-贝叶斯法（Hybrid Classical–Bayesian Approach,HCBA）时,若试验参数所用的信息与频率统计方法相同,则样本量估计结果与频率统计方法的结果接近。在犯Ⅰ类错误的概率和样本量相同的情况下,混合经典-贝叶斯法的平均检验效能通常小于频率统计方法,且具有一定的上限,上限与先验分布有关。采用混合贝叶斯法（Hybrid Bayesian Approach,HBA）和贝叶斯因子法（Bayes Factor Approach,BFA）时,在犯I类错误的概率和样本量相同的情况下,检验效能大于频率统计方法。四种贝叶斯方法的结果均受先验信息的影响。（2）在适应性设计中,对于贝叶斯期中分析的单臂试验,频率统计中的Fleming法与贝叶斯统计中的预测样本量选择设计（Predictive Sample Size Selection Design,PSSD）法在特定条件下样本量估计结果基本相同,且贝叶斯方法的概率阈值与频率统计的Ⅰ类错误、Ⅱ类错误存在简单的函数关系;对于两臂试验,贝叶斯方法中的Whitehead方法结果受概率阈值与先验信息的影响。对于样本量再估计,若分析先验使用无信息先验,贝叶斯方法中的预测概率法与预测效能法样本量估计结果基本相同。（3）借助R包Shiny构建的贝叶斯样本量估计程序Bayes SSE提供了不同的贝叶斯方法用于固定样本量设计与适应性设计中的样本量估计,根据用户输入的参数实时动态地展示与样本量结果有关的图表变化,简化了贝叶斯样本量的计算。研究结论:（1）采用贝叶斯方法估计样本量,若试验参数所用的信息与频率统计方法相同,在大多数情况下贝叶斯方法的样本量估计结果与频率统计方法的结果接近。贝叶斯方法可以作为频率统计方法的辅助工具。贝叶斯方法的优势在于采用乐观先验可以减少样本量。（2）在固定样本量设计中,不同贝叶斯方法有其各自的优势与劣势。后验可信区间法考虑了参数估计结果的精度,混合经典-贝叶斯法、混合贝叶斯法和贝叶斯因子法考虑了假设检验的检验效能。先验信息的利用对贝叶斯样本量估计方法的影响较大。（3）在适应性设计中,对于贝叶斯期中分析,若分析先验采用无信息先验,贝叶斯方法的概率阈值与频率统计的操作特征（Ⅰ类错误、检验效能）存在简单的函数关系。Fleming法可以看作是贝叶斯PSSD法的特例。对于样本量再估计,若分析先验使用无信息先验,贝叶斯方法中的预测概率法与预测效能法可相互替代。贝叶斯方法的样本量估计容易受先验信息和概率阈值的影响,因此采用乐观先验以及降低概率阈值能减少样本量,但要注意Ⅰ类错误的膨胀。（4）用于贝叶斯样本量估计的交互式程序Bayes SSE能简化计算,提高研究效率,可用于探索临床试验中贝叶斯方法的样本量估计,为国内开展同类研究提供了简便的工具,有利于贝叶斯方法在国内临床试验中的推广。
李太顺[3]（2020）在《贝叶斯统计在医疗器械临床试验中的应用研究》文中进行了进一步梳理研究背景与目的:随着医疗器械临床试验评价领域创新设计需求增强,贝叶斯统计因其独特的优势,逐渐推广应用到医疗器械临床试验评价中。在美国食品药品监管局颁布关于《医疗器械临床试验贝叶斯统计应用指导原则》后,更加奠定了贝叶斯统计在医疗器械临床试验评价中的流行趋势。然而,国内关于贝叶斯统计在医疗器械临床试验中应用尚处于起步阶段,尚未发现运用贝叶斯统计方法的医疗器械审批项目。因此,本文将针对贝叶斯统计方法在医疗器械临床试验中的应用开展探索性研究,旨在通过模拟研究和实例分析,将医疗器械临床试验评价中常用贝叶斯统计方法引入国内,为我国医疗器械临床试验评价引入新思路、新方法奠定基础。研究内容与方法:（1）基于模拟研究,对贝叶斯统计中常见先验利用方法进行比较研究,分别比较几种方法对先验信息利用度情况和对后验估计结果的影响情况,同时也探讨几种方法对异质性情况和可交换假设不满足情形的应对处理能力。（2）基于模拟研究和实例分析,对非劣效临床试验设计中三种贝叶斯统计方法和频率统计方法进行比较研究,并探讨贝叶斯统计方法后验估计结果和操作特征的影响因素。（3）基于模拟研究和实例分析,对贝叶斯统计期中分析和频率统计期中分析设计进行比较研究,探讨两者在结果估计上的差别和各自影响因素。在非劣效设计临床试验情景下,对基于贝叶斯后验概率和预测概率两种方法进行比较研究,比较两者在结果估计上的差别与联系。对延迟结局情况下,基于预测概率的三种贝叶斯填补方法进行比较研究,比较不同方法在结果估计上的差别和各自影响因素。研究结果:（1）先验利用方法间比较结果发现:在设置相同情况下,基于当前数据法和先验全利用方法间后验估计结果差异最大,其余先验折扣利用方法估计值处于两者之间。当研究间异质性参数TZ2=0.0,0.01时,幂先验方法、层次先验方法和Meta分析预测先验方法后验估计值接近,当TZ2=0.10,0.25时,层次先验方法后验估计值最大,幂先验方法后验估计值大于Meta分析预测先验方法。当每组样本含量N=50时,各种方法模拟估计值与试验真实效应相差较大;当N=200时,各方法模拟估计值与试验真实效应接近。在满足可交换性假设条件下,层次先验方法、幂先验方法和Meta分析预测先验方法后验估计值接近,在不满足可交换性假设条件下,层次先验方法后验估计值最大,幂先验方法后验估计值大于Meta分析预测先验方法。（2）非劣效评价方法间比较结果发现:除后验概率阈值外,在设置相同情况下,贝叶斯统计方法与频率统计方法率差估计均值以及可信区间估计值近似,非劣效结论一致。先验对贝叶斯统计方法后验估计结果影响较大,贝叶斯统计方法非劣后验概率在乐观先验设置下最大、在悲观先验设置下最小。在设置相同情况下,贝叶斯统计方法的效能大于频率统计方法,I类错误大于频率统计方法。后验概率阈值越大,贝叶斯统计方法效能越小,后验概率阈值越大,贝叶斯统计方法I类错误也越小。（3）贝叶斯和频率统计期中分析结果发现:在设置相同情况下,贝叶斯统计方法估计试验组有效率及其可信区间与频率统计三种方法估计结果接近,贝叶斯统计方法所需平均样本量小于频率统计方法。基于后验概率和预测概率两种方法分析结果发现:在设置相同情况下,预测概率法的有效终止概率大于基于后验概率法,预测概率法I类错误率大于后验概率法,预测概率法效能也大于后验概率法,预测概率法平均样本量略低于后验概率法。结局延迟情况下期中分析结果比较发现:在同等条件下,三种基于预测概率估计法有效终止概率近似,I类错误率、效能和平均样本量大小近似。研究结论:（1）先验信息利用对贝叶斯统计后验结果影响较大,当研究间异质性较小且满足可交换假设条件时,各方法对先验信息利用效果好,研究间异质性较大或不满足可交换假设条件时,各方法对先验信息利用效果差。（2）非劣效试验设计中,贝叶斯统计方法与频率统计方法在无信息先验时估计结果近似、结论一致。三种贝叶斯统计方法可相互替代,贝叶斯抽样模拟法更具普适性和推广价值。（3）贝叶斯期中分析适应性设计不仅可以因有效早期终止试验还可因无效早期终止试验,平均样本量低于频率统计方法,更具实际应用价值。预测概率法期中分析结果估计值和效能大于后验概率法,两种方法各有利弊,应结合实际应用情况和目的配合使用。延迟结局情况下,基于预测概率和辅助变量建模预测的方法均能弥补信息损失量,提高研究效能。
韩双伦[4]（2020）在《早期临床试验适应性设计的方法探讨》文中研究说明近年来,我国创新药物的研发正蓬勃发展,为了避免无效治疗带来的资源浪费,在能够保证功效的基础上使样本量最小化,早期临床试验中多阶段的适应性设计应运而生.基于伦理方面考虑,在多阶段的适应性设计中,当药物的效果不尽如人意时能够及时终止试验,使受试者免于暴露在无效试验中,从而保护受试者.本文详细介绍了几种适用于早期（I、IIa、II期）探索性研究的单组多阶段设计,该设计用于初步评价试验药物是否达到预先设定的有效标准,以便于决定是否继续开展下一步的确证性研究.对于二分类终点的早期临床试验,本文将Simon二阶段设计与Lin和Shih适应性设计方法应用在一个单组多阶段的I期临床试验实际案例中,结果显示利用Lin和Shih适应性设计方法估计得到的第II类错误率比标准水平更低,因此实际的功效更高.同时,在实际第I类错误率接近的情况下,Lin和Shih需要的样本量更少,较Simon的二阶段设计相比更具实用价值.此外,为了同时处理复杂终点,文章还引入了另一种贝叶斯设计BOP2方法,并将BOP2方法应用在一个嵌套终点的II期临床试验中.通过模拟研究发现,与普通的贝叶斯设计方法相比,BOP2方法可以获得更高的功效,在药物实际有效时,BOP2方法将试验终止的概率更小,实用性更强.
刘伟杰[5]（2020）在《基于信息量校正的小样本条件下成组序贯期中分析的方法学比较》文中认为目的成组序贯试验在小样本条件下进行期中分析时,其观察到的Fisher信息量可能会取到极端值,造成异常终止的情况,这极大的限制了成组序贯设计在临床试验领域的应用。本文以小样本成组序贯设计为试验模型,对期中分析的异常终止情况进行研究,并在此基础上对试验过程中加入随机缩减法及贝叶斯期中分析的应用进行改进。方法以成组序贯设计为研究对象,使用SAS 9.4随机产生每个阶段的模拟数据并进行分析。本研究第一部分探索在小样本条件下传统的成组序贯试验会出现的异常终止问题,记录并统计两种异常终止情况,然后提出Fisher信息量校正方法,并评估其使用效果;第二部分我们通过模拟研究对结合了信息量校正的随机缩减法进行综合评价,评价内容包括Ⅰ类错误,Power及平均样本量等;考虑到随机缩减方法的应用局限,我们在第三部分全面地比对了不同终止阈值设定下贝叶斯期中分析的统计性能,结合模拟分析的结果,对各种方法的实用性及优缺点作了总结。结果（1）Fisher信息量校正效果的比较结果:概率加权法在不同小样本量设置的条件下使两种异常终止的情况在模拟试验中的发生百分比均降低至0%。比值加权法随着样本量的减少,情况最差的会让警告情况（warningcase）发生的百分比达4.8%。在阴性模拟试验中,使用逆伽玛先验IG（a=20,b）的警告和错误情况（error case）的百分比稳定保持在0.3%以下和0,而无信息先验则达到6.5%和4.0%。（2）期中分析辅助指标统计特性的比较:结合信息量校正的随机缩减方法中,条件效能未能控制Ⅰ类错误,而使用无信息先验的贝叶斯预测功效能将其Ⅰ类错误和Power控制在能接受的范围附近。在每阶段每组所需样本量为10的模拟研究中,当总阶段数设置为5,SCP终止阈值γ为0.90时,平均阶段数和平均样本量分别为2.796,55.92,当总阶段数为4,γ为 0.85 时分别为 2.217,44.34。在贝叶斯期中分析中,当终止阈值ε选取为0.05时,Handicap先验能将Ⅰ类错误控制在0.05附近。当ε为名义显着性水平时,无信息先验也能在模拟误差允许范围内控制Ⅰ类错误;在检验效能方面,Handicap先验处于在0.84左右,略高于以名义显着性水平为阈值的无信息先验。在五阶段,四阶段和三阶段成组序贯试验中,Handicap先验的贝叶斯方法的平均阶段数分别为3.086,2.554和1.982。结论本研究针对成组序贯试验,首次提出Fisher信息量校正法以解决其小样本异常终止问题;在小样本条件下,对信息量校正的随机缩减方法的效果进行各方面的比较,并探索了贝叶斯期中分析在小样本下的适用性。建议基于无信息先验的PP及Handicap先验下的贝叶斯期中分析作为小样本成组序贯临床试验早期决策的辅助参考指标,这些指标能帮助缩短小样本成组序贯临床试验周期的同时在中期阶段时给出可靠的结论。
杜培艳,于亚南,刘骏,王忠[6]（2019）在《基于FDA新版指南草案浅谈适应性设计的发展》文中认为在过去的二、三十年中,适应性设计一直是临床研究设计的热点。继2010年美国食品药品管理局（FDA）发布第一版适应性设计指南草案后,2018年9月FDA再次发布了第二版适应性设计指南草案:"Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologics Guidance for Industry"（以下简称"新版指南草案"）。此次颁布的指南草案在2010年版的基础上增加了临床试验中适应性设计的原则、适应性设计的类型、与适应性设计有关的注意事项及主题,如适应性设计计划中的模拟问题、贝叶斯适应性设计以及终点考虑和安全性考虑等内容,为临床试验的研究者们提供了非常重要的蓝本。本文将基于该新版指南草案内容,同时结合国内外适应性设计的发展概况,对适应性设计类型等相关的问题进行浅析,以期为相关研究人员提供参考。
秦婷婷[7]（2019）在《Bayesian方法及其在临床试验决策中的应用研究》文中研究表明目的:决策是新药临床试验的关键组成部分,Bayesian方法可以综合考虑先验信息,所以在决策分析中具有经典统计方法不可比拟的优势。本论文基于Bayesian方法,探究如何利用外部试验信息构建稳健的先验分布,并借鉴Bayesian决策分析理论指导临床试验进行可靠的决策分析,提高临床试验效率和成功率,为Bayesian方法在临床试验决策分析中的应用提供方法学支持。方法:1.在历史研究数较少的情况下,分别利用模拟研究和实例分析,评价Bayesian方法和频率统计学方法利用少量历史研究进行系统评价时,对研究间异质性估计的准确性,以及对合并效应估计的可靠性;2.当有历史数据可用时,利用Bayesian随机效应模型综合历史信息得到合并效应的后验估计,并考虑用混合分布拟合后验分布,获得后验分布的近似解析式作为新试验的先验分布。并在混合分布的基础上考虑一个无信息重尾分布分量对构建的混合先验分布进行优化,并通过实际案例考察优化的混合先验分布处理先验-数据冲突的能力;3.当无历史信息可用时,通过一个真实的临床试验案例分析,采用调查问卷的方式获得专家主观意见,导出主观先验分布,将先验分布应用到具体的Bayesian决策模型中,指导实际临床试验进行决策分析,并考虑不同强度的信息先验进行敏感性分析;4.以生存相关结局的临床试验为载体,探讨指数分布下Bayesian决策模型的构建方法,并根据实际临床试验中的三种临床试验决策场景,探究Bayesian方法指导临床试验决策过程的具体步骤。结果:1.在历史研究数较少时进行系统评价,Bayesian随机效应模型通过分层建模和积分的形式可以消除异质性参数t对合并效应估计的影响。而频率统计学方法对合并效应估计的可靠性依赖于异质性参数t的准确估计,因而Bayesian随机效应模型对研究间合并效应的估计优于频率统计学方法。频率统计学方法中正态近似法估计的效应m的置信区间较窄,包含m真值的概率较低,HKSJ法和m HKSJ法估计的效应m的置信区间包含m真值的概率大,但置信区间较宽,估计精度低。2.利用Bayesian随机效应模型得到形式较为复杂的后验分布后,用混合分布近似法（?）可获得后验分布的最优解析式,并可作为新试验的先验分布。实例分析结果提示三组分混合Beta分布可以提供吡柔比星膀胱灌注肿瘤复发率的后验分布的最佳拟合。3.在混合先验分布的基础上考虑一个无信息重尾分布分量进行优化,即（?）能够灵活地处理先验-数据冲突。吡柔比星实例分析证明,优化的四组分混合Beta分布对先验-数据冲突的处理效果最佳,在保证准确度的条件下,能提供精度更高的参数后验估计。4.在没有历史试验数据的情况下,利用专家咨询法可获得肝癌根治术临床研究中对照组2年无复发生存率的先验分布,以及试验组和对照组疗效之差的先验分布,为Bayesian决策分析在临床试验中的应用提供了先验支持。5.临床试验设计阶段,利用Bayesian确信度代替检验把握度进行样本量估算,在先验分布指定正确的前提下,如果先验信息较强,在获得等量把握度和确信度的情况下,Bayesian确信度计算得到的样本量远远少于把握度法。但当先验信息较弱时,即使无限增加样本量,也不能获得理想的确信度。6.在试验进行过程中的决策分析,Bayesian预测效能可提供更丰富的决策意见。在非盲试验中,可通过具体的期中疗效观察数据直接计算试验结束时的试验成功的概率（POS,probability of success）,在双盲试验中,根据期中分析时可能得到的效应值的取值范围,如（?）计算当做出继续试验的决策后,试验结束时的POS。此外,Bayesian预测效能会随着期中分析时的效应值逐渐趋向于无效判断而迅速下降,使得早期做出终止试验决策的可能性增加。此外,随着期中分析观测数据的不断累积,Bayesian预测效能计算的POS逐渐增大,使得早期做出继续试验决策的可能性增加。7.早期概念验证试验结束后,在得到显着统计学结果的基础上,同时辅以Bayesian方法综合所有可及的历史信息和现有数据信息进行决策分析,可使决策过程更稳健。结论:Bayesian随机效应模型比频率统计学模型能更好地考虑试验间的异质性,从而在历史研究数较少的情况下可提供可靠的效应参数的后验估计,以此可靠的后验估计为前提,利用混合分布和重尾分布,可构建能灵活处理先验-数据冲突的优化的先验分布。同时,在获得优化的先验分布后,利用Bayesian决策分析法指导临床试验在关键决策点进行可靠的决策分析,可以有效地提高临床试验效率和成功率。
原玲玲,詹志颖,谭旭辉[8]（2015）在《贝叶斯期中分析与经典期中分析在成组序贯设计中的比较》文中研究表明目的比较贝叶斯期中分析与经典方法的期中分析的差异。方法以对照组（Control）和试验组（Treatment）的两样本均数比较为分析目的,即θ=μT-μC（θ越大疗效越好）,建立H0:θ≤0;H1:θ>0的优效性假设检验（拒绝H0,即支持处理组疗效）。按照成组序贯设计的数据要求,在每次期中分析时刻,计算各种先验分布的贝叶斯期中分析Ⅰ类错误、功效、平均样本量、平均阶段数等指标。结果在Pocock和O’Brien&Fleming设计中,Skeptical先验和Handicap先验的Ⅰ类错误ε均能控制在0.05左右。当O’Brien&Fleming和Pocock方法功效在80%时,基于Handicap先验和Skeptical先验的贝叶斯功效相对来说明显较低,而基于Non-informative先验和Enthusiastic先验的贝叶斯功效则明显较高。结论 Skeptical先验和Handicap先验的贝叶斯期中分析能较好的控制Ⅰ类错误ε,基于Skeptical先验和Handicap先验的贝叶斯期中分析相对于O’Brien&Fleming方法均能够明显增加试验提前终止的可能性,而对于Pocock方法则没有太大实际意义。
蒋志伟[9]（2013）在《临床试验中成组序贯设计的关键技术探讨》文中指出成组序贯设计允许在试验过程中对已累积数据进行期中分析，评价试验药物的有效性和安全性，若已累积数据有足够证据说明试验药物有效或无效则可提前结束试验。与传统的试验设计方法相比，成组序贯设计具有更强的灵活性；由于期中分析为提前结束试验提供了可能性，成组序贯试验往往可以节约试验样本量，缩短试验周期，节约资金，而且更符合伦理学的要求。此外，从试验管理的角度来讲，成组序贯设计对数据的期中评价也可使研究者和监察员尽早发现试验中存在的问题，有利于改善试验质量。目前，成组序贯设计在国外临床试验中已经得到了一定的应用，而它在我国临床试验中的应用却仍尚处在起步阶段，因此，促进成组序贯设计在我国临床试验中的引用，解决其在实际临床试验中应用的关键问题成为了国内生物统计工作者的任务之一。成组序贯设计在临床试验中应用的关键性问题包括：期中分析次数和时间点的确定、多次检验带来的试验总I类错误控制问题和样本量的估算等。特别是对于生存数据资料，由于其资料的特殊性，如数据参数分布状态不明、截尾数据的存在、脱落病例处理的特殊性及受试者入组情况的影响等，该类型试验的样本量估计一直是临床试验中样本量估计问题中的难点。另一方面，在常见的成组序贯设计方法中，α消耗函数方法由于其本身的灵活性，最常被用于成组序贯试验中来，它通过描述试验所犯I类错误消耗形式计算期中分析的名义检验水准，可以有效的控制试验的总I类错误。但是，在试验设计的最优序贯检验方案的选择探讨过程中，α消耗函数中呆板的函数形式并不利于临床研究者的理解和交流；条件检验效能的概念则可成为临床研究者交流的有力工具。但是，条件检验效能的缺陷在于基于条件检验效能的随机缩减方法并没有给出一种在实际临床试验中切实有效的I类错误控制方法。针对以上问题，本文从以下两方面着手展开研究，主要研究内容包括：1．基于模拟实验的生存数据资料成组序贯试验的样本量估计考虑到生存数据资料的特殊性和模拟实验方法的灵活性。本研究采用MonteCarlo模拟实验方法计算生存数据资料成组序贯试验的样本量大小，并编写了相应的SAS宏程序%ngssur。以其它方法相比，该方法具有在实际临床试验中简单易行、易于实施的特点；它不仅考虑了描述生存数据资料最为常见的指数分布，而且将更适合描述医学研究中生存数据的Weibull分布纳入其中；鉴于该类型临床试验中脱落病例处理的特殊性，该方法在样本量模拟计算过程中即纳入考虑脱落率因素，以得到更准确的样本量估计值；同时，由于受试者入组情况，包括入组时间、入组速度与入组分布的难以预测，该方法假定在试验队列中，只有当前一名受试者完成试验，后一名受试者才可进入队列，简化了临床试验的模拟流程和期中分析数据形式，使其在临床试验样本量估计的实际应用中具有更强的可操作性，而且期中分析的存在使该假定带来的保守样本量估计值不会对实际成组序贯试验造成很大影响。此外，该方法将试验样本量估计和最优序贯检验方法的模拟选择过程合二为一，它不仅可以计算试验所需入组样本量大小、预计发生总事件数，而且通过计算期望事件数、各阶段的单阶段经验检验效能和累积经验检验效能等评价指标以供比较选择最优的序贯检验方案。但是，该方法仅适用于仅考虑因有效而提前结束的双臂成组序贯试验。考虑到当生存数据资料服从于Weibull分布时，形状参数γ的大小会影响到试验样本量大小。因此，基于形状参数γ与试验组生存时间M TRT、对照组生存时间M CTL，两组之间风险比HR之间存在关系HR=（M TRT/MγCTL），本研究分别想定当M TRT、M CTL保持不变和M CTL、HR保持不变两种情况，模拟考察形状参数γ的变化对样本量的影响。模拟结果表明，虽然γ的变化会导致HR和M TRT的变化，但是试验样本量则对HR的变化更为敏感，而试验的预计发生总事件数和期望事件数则仅依赖于HR的变化。且根据模拟实验结果，本研究给出了在实际临床试验中Weibull分布的形状参数γ的估计公式。此外，针对不同种子数下样本量估计值的波动性问题，本研究中模拟研究表明，10次或以上不同种子数下样本量模拟估计值的平均数可作为更稳健的样本量估计值。2．一种新的基于条件检验效能的α消耗函数鉴于条件检验效能概念与α消耗函数方法的特点，本研究将条件检验效能引入α消耗函数方法，构建了一种新的基于条件检验效能的α消耗函数——CP消耗函数。它既保留了条件检验效能和α消耗函数方法各自的优势，又可克服它们原有的缺点。CP消耗函数不仅给α消耗函数赋予了条件检验效能的意义，有利于临床研究者的理解和交流，还可以有效的控制试验的总I类错误大小。相比较而言，CP消耗函数仅可在期中分析时作为有效性的判定方法。CP消耗函数由于纳入了CP有效界值ρ0，不仅使其含有了条件检验效能意义，而且增强了函数的灵活性。它可以通过调整ρ0大小近似模拟经典的Pocock消耗函数、O’Brien-Fleming消耗函数和二次方指数α消耗函数等，甚至可进一步模拟寻找到在单阶段检验效能和样本量上总体更优于它们的函数形式。且根据模拟实验结果，在CP消耗函数应用中，我们不建议在两阶段设计中取ρ0>0.6、三阶段设计中两个时间点的ρ0取值均大于0.6，以免使CP消耗函数过于保守。此外，在基于条件检验效能的随机缩减方法作为期中分析无效判定方法中对无效界值ρ1的模拟探讨中，模拟结果显示，试验药物不适宜在t k≤1/3的时间点进行无效判定，而当在1/3<tk≤1/2时间点进行无效判定时，ρ1的取值最好在[0.5,0.7)之间。本文的主要创新点有：①提出了一种实用、简便易行的、适用于双臂生存数据资料的、基于Monte Carlo模拟实验的样本量估计方法，并开发了相应的SAS宏程序%ngssur；②探讨了Weibull分布条件下形状参数γ的变化对成组序贯试验样本量的影响，特别是给出了在实际成组序贯试验中形状参数γ的估计公式；③提出了一种的新的基于条件检验效能的α消耗函数——CP消耗函数，并对其应用中参数ρ0的设置进行了模拟探讨。本文以成组序贯设计为主要研究对象，基于临床实例，重点探讨了生存数据资料成组序贯试验的样本量估计方法，提出了一种新的基于条件检验效能的α消耗函数，以解决成组序贯设计在临床试验中应用的关键问题，推动它在我国临床试验中的应用。此外，它们在适应性设计方面的拓展与应用仍需进一步的研究与探讨。
高灵灵,阎小妍,姚晨[10]（2013）在《临床试验安全性监查过程中统计学方法的应用》文中提出安全性评价是新药临床试验的重要组成部分。大规模试验中严重安全性问题的监查往往需要数据安全监查委员会的参与,以便及时发现安全性问题。试验开始之前应首先确定安全性界值,如果达到该界值则表明存在不可接受的安全性问题。本文主要阐述临床试验安全性评价中几种常用的确定安全性终止界值的统计学方法,旨在为国内新药研发和临床研究提供有益参考,帮助数据监查委员会更好的进行安全性评价。
二、期中分析方法在临床试验中的应用（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、期中分析方法在临床试验中的应用（论文提纲范文）
（1）基于适应性富集探索芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期患者临床适宜特征（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 文献综述 |
| 一 中药复方的临床精准定位研究现状 |
| 二 适应性富集设计方法研究进展 |
| 1 适应性设计方法研究进展 |
| 2 富集设计方法研究进展 |
| 3 适应性富集设计方法的研究现状 |
| 3.1 适应性富集试验的常用设计方法 |
| 3.1.1 基于复合零假设的“胜者优先”两阶段适应性富集方法 |
| 3.1.2 纳入“阴性患者”的富集设计 |
| 3.2 适应性富集设计的常用统计方法 |
| 3.2.1 亚组分析方法 |
| 3.2.2 混合效应模型方法 |
| 3.2.3 模拟退火法 |
| 第二部分 适应性富集设计应用于芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中患者恢复期临床适宜特征筛选 |
| 1 前言 |
| 2 试验目的 |
| 3 材料与方法 |
| 3.1 背景数据介绍 |
| 3.1.1 受试人群特征 |
| 3.1.2 干预措施 |
| 3.1.3 观察指标 |
| 3.2 数据分析 |
| 3.3 技术路线 |
| 4 结果 |
| 4.1 基线分析 |
| 4.2 亚组分析 |
| 4.3 结果验证 |
| 5 讨论 |
| 6 结论 |
| 7 创新点与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 附1 中风病证候改善量化积分表 |
（2）临床试验中的贝叶斯样本量估计方法及其交互式程序研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 主要缩略词表 |
| 第一章 前言 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 国内外研究现状 |
| 1.3 研究目的与意义 |
| 1.4 论文结构 |
| 第二章 固定样本量设计 |
| 2.1 原理与方法 |
| 2.1.1 后验可信区间法(Posterior Credible Interval Approach,PCIA) |
| 2.1.2 混合经典-贝叶斯法(Hybrid Classical–Bayesian Approach,HCBA) |
| 2.1.3 混合贝叶斯法(Hybrid Bayesian Approach,HBA) |
| 2.1.4 贝叶斯因子法(Bayes Factor Approach,BFA) |
| 2.1.5 先验分布 |
| 2.2 模拟研究 |
| 2.2.1 连续型数据 |
| 2.2.1.1 模拟场景 |
| 2.2.1.2 模拟结果 |
| 2.2.2 二分类数据 |
| 2.2.2.1 模拟场景 |
| 2.2.2.2 模拟结果 |
| 2.2.3 生存数据 |
| 2.2.3.1 模拟场景 |
| 2.2.3.2 模拟结果 |
| 2.3 讨论 |
| 第三章 适应性设计的若干问题探讨 |
| 3.1 原理与方法 |
| 3.1.1 贝叶斯期中分析 |
| 3.1.1.1 单臂试验 |
| 3.1.1.2 两臂试验 |
| 3.1.2 样本量再估计 |
| 3.2 模拟研究 |
| 3.2.1 贝叶斯期中分析 |
| 3.2.1.1 单臂试验 |
| 3.2.1.2 两臂试验 |
| 3.2.2 样本量再估计 |
| 3.3 讨论 |
| 第四章 交互式程序开发及案例分析 |
| 4.1 背景 |
| 4.2 原理与方法 |
| 4.3 结果 |
| 4.4 案例分析 |
| 4.4.1 固定样本量设计 |
| 4.4.2 适应性设计 |
| 4.5 讨论 |
| 第五章 研究总结 |
| 5.1 主要结论 |
| 5.2 创新点 |
| 5.3 研究局限性与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 贝叶斯统计样本量估计方法(综述) |
| 参考文献 |
| 作者简介 |
| 致谢 |
（3）贝叶斯统计在医疗器械临床试验中的应用研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 主要缩略词 |
| 前言 |
| 1.背景介绍 |
| 2.贝叶斯统计原理 |
| 2.1 贝叶斯统计理论 |
| 2.2 贝叶斯统计理论在临床试验中的重要概念 |
| 3.研究内容 |
| 第一章 先验信息利用 |
| 1.1 背景介绍 |
| 1.2 方法学原理 |
| 1.2.1 MAP先验 |
| 1.2.2 幂先验 |
| 1.2.3 贝叶斯层次先验 |
| 1.3 模拟情景的设计和设置 |
| 1.3.1 模拟数据集 |
| 1.3.2 模拟情景和模拟参数设置 |
| 1.4 模拟结果 |
| 1.4.1 后验估计结果 |
| 1.4.2 I类错误模拟结果 |
| 1.4.3 效能模拟结果 |
| 1.5 讨论 |
| 第二章 非劣效试验中贝叶斯统计分析 |
| 2.1 背景介绍 |
| 2.2 方法学原理 |
| 2.2.1 正态近似法 |
| 2.2.2 精确概率计算法 |
| 2.2.3 贝叶斯抽样模拟法 |
| 2.3 模拟设置 |
| 2.4 模拟结果 |
| 2.4.1 后验估计结果 |
| 2.4.2 I类错误的模拟计算 |
| 2.4.3 效能的模拟计算 |
| 2.5 讨论 |
| 2.6 真实案例 |
| 第三章 贝叶斯统预测概率在期中分析适应性设计中的应用 |
| 3.1 期中分析:频率统计方法与贝叶斯统计方法比较 |
| 3.1.1 背景介绍 |
| 3.1.2 方法学原理 |
| 3.1.3 模拟设置 |
| 3.1.4 模拟结果 |
| 3.1.5 讨论 |
| 3.2 期中分析:基于后验概率与基于预测概率 |
| 3.2.1 背景介绍 |
| 3.2.2 方法学原理 |
| 3.2.3 模拟设置 |
| 3.2.4 模拟结果 |
| 3.2.5 讨论 |
| 3.3 期中分析:基于延迟响应结局的期中分析 |
| 3.3.1 背景介绍 |
| 3.3.2 方法学原理 |
| 3.3.3 模拟设置 |
| 3.3.4 模拟结果 |
| 3.3.5 讨论 |
| 3.4 真实案例分析 |
| 第四章 研究总结 |
| 4.1 主要结论 |
| 4.2 研究创新点 |
| 4.3 研究局限性与展望 |
| 参考文献 |
| 综述贝叶斯适应设计在医疗器械临床试验中的应用 |
| 参考文献 |
| 作者简介 |
| 致谢 |
（4）早期临床试验适应性设计的方法探讨（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 课题背景及意义 |
| 1.2 国内外研究现状 |
| 1.3 研究内容及所用方法 |
| 第2章 背景知识及相关原理介绍 |
| 2.1 适应性设计概述 |
| 2.2 样本量再估计 |
| 2.3 适应性随机化 |
| 2.4 无缝设计 |
| 2.5 单组多阶段试验中的三种适应性设计方法 |
| 2.5.1 Simon二阶段设计 |
| 2.5.2 Lin和Shih适应性设计方法 |
| 2.5.3 贝叶斯最优设计-BOP2方法 |
| 第3章 实例分析 |
| 3.1 某新药A治疗非小细胞癌的I期扩展临床试验 |
| 3.1.1 Simon二阶段方法估计样本量 |
| 3.1.2 Lin和Shih适应性设计方法估计样本量 |
| 3.1.3 差异分析 |
| 3.2 阿帕替尼作为复发或晚期宫颈癌二线治疗用药的II期临床研究 |
| 3.2.1 贝叶斯最优设计-BOP2方法估计样本量 |
| 3.2.2 模拟研究 |
| 第4章 总结与展望 |
| 4.1 几种适应性设计方法的总结概括 |
| 4.2 适应性设计面临的问题 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（5）基于信息量校正的小样本条件下成组序贯期中分析的方法学比较（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 前言 |
| 1.1 研究背景及目的 |
| 1.2 相关概念 |
| 1.2.1 成组序贯设计 |
| 1.2.2 随机缩减法 |
| 1.2.3 贝叶斯期中分析 |
| 1.3 论文结构安排 |
| 第二章 小样本成组序贯设计中基于信息量校正的期中分析方法 |
| 2.1 成组序贯试验的异常终止问题 |
| 2.2 传统的成组序贯t检验 |
| 2.3 校正方法的构建 |
| 2.3.1 概率加权校正法 |
| 2.3.2 比值加权校正法 |
| 2.3.3 贝叶斯校正法 |
| 2.4 模拟设计 |
| 2.5 模拟结果 |
| 2.5.1 传统方法的模拟结果 |
| 2.5.2 信息量校正方法的模拟结果 |
| 2.6 本章总结 |
| 第三章 基于信息量校正下随机缩减法在期中分析的应用研究 |
| 3.1 随机缩减法在成组序贯试验中的应用问题 |
| 3.2 模拟研究 |
| 3.3 模拟结果 |
| 3.4 本章总结 |
| 第四章 贝叶斯期中分析在小样本成组序贯设计中的应用与改进 |
| 4.1 贝叶斯期中分析的提出 |
| 4.2 研究目的与方法 |
| 4.3 模拟设计 |
| 4.4 模拟结果 |
| 4.5 本章总结 |
| 第五章 讨论与总结 |
| 5.1 讨论 |
| 5.2 研究的不足与展望 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间成果 |
| 致谢 |
（6）基于FDA新版指南草案浅谈适应性设计的发展（论文提纲范文）
| 1 新版指南草案增加适应性设计类型的内容介绍 |
| 1.1 基于非比较数据的适应性设计 |
| 1.2 基于比较数据的自适应性设计 |
| 1.2.1 成组序贯设计 |
| 1.2.2 样本量调整或重估计 |
| 1.2.3 患者群体的适应性设计 |
| 1.2.4 处理组别选择的适应性设计 |
| 1.2.5 对患者分配的适应性设计 |
| 1.2.6 对治疗终点选择的适应性设计 |
| 1.2.7 多重适应性设计 |
| 2 适应性设计的特殊考虑和主题 |
| 2.1 适应性设计的模拟 |
| 2.2 贝叶斯适应性设计 |
| 2.3 早期探索性试验中的适应性设计 |
| 2.4 安全考虑 |
| 3 适应性设计在我国医学研究中的发展 |
（7）Bayesian方法及其在临床试验决策中的应用研究（论文提纲范文）
| 全文缩写词 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 绪论 |
| 1.研究背景 |
| 2.研究现状 |
| 2.1 Bayesian理论介绍 |
| 2.2 利用历史数据确定先验分布 |
| 2.3 Bayesian在临床试验决策分析中的应用 |
| 3.研究目的和内容 |
| 第二部分 Bayesian随机效应模型及稳健先验分布的构建 |
| 1.引言 |
| 2.方法 |
| 2.1 Bayesian随机效应模型 |
| 2.2 先验分布的构建 |
| 2.3 先验分布的优化 |
| 3.结果与分析 |
| 3.1 少量历史研究下系统评价方法的比较 |
| 3.2 基于实例构建稳健的先验分布 |
| 4.讨论 |
| 第三部分 Bayesian决策分析在临床试验三种决策场景的应用研究 |
| 1.引言 |
| 2.方法 |
| 2.1 生存分析及模型基础 |
| 2.2 Bayesian指数决策方法 |
| 2.3 主观先验分布的构建 |
| 2.4 应用分析 |
| 3.结果与分析 |
| 3.1 先验分布 |
| 3.2 Bayesian在临床试验设计阶段样本量估计中的应用 |
| 3.3 临床试验进行过程中的决策研究 |
| 3.4 临床试验结束后的后续临床试验的决策研究 |
| 4.讨论 |
| 创新点与局限性 |
| 1.创新点 |
| 2.局限性及未来研究工作展望 |
| 参考文献 |
| 综述 临床试验中Bayesian先验分布及其确定方法的研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（8）贝叶斯期中分析与经典期中分析在成组序贯设计中的比较（论文提纲范文）
| 1方法与原理 |
| 1.1成组序贯设计 |
| 1.2贝叶斯统计 |
| 1.3贝叶斯期中分析 |
| 1.4期中分析之间的比较设计 |
| 2结果 |
| 2.1两总体均数相同 |
| 2.2两总体均数不同 |
| 3讨论 |
| 3.1两总体均数相同情况 |
| 3.2两总体均数不同情况 |
（9）临床试验中成组序贯设计的关键技术探讨（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 文献回顾 |
| 1 成组序贯设计中的一般概念 |
| 2 成组序贯设计方法 |
| 3 成组序贯设计的样本量估计 |
| 4 成组序贯设计的实施 |
| 5 成组序贯设计与适应性设计 |
| 1 基于模拟实验的生存资料样本量估计方法研究 |
| 1.1 方法的提出 |
| 1.2 模拟比较 |
| 1.2.1 样本量计算与最优序贯检验方案的模拟选择过程 |
| 1.2.2 Weibull 分布中形状参数 γ 的变化对模拟结果的影响 |
| 1.3 实例应用 |
| 1.4 讨论 |
| 2 一种新的基于条件检验效能的 α 消耗函数 |
| 2.1 方法的提出 |
| 2.2 模拟比较 |
| 2.2.1 模拟结果：想定情况 A |
| 2.2.2 模拟结果：想定情况 B |
| 2.3 实例应用 |
| 2.4 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 个人简历和研究成果 |
| 致谢 |
（10）临床试验安全性监查过程中统计学方法的应用（论文提纲范文）
| 1 临床试验的安全性评价及现状 |
| 2 DMC/DSMB在临床试验数据监查中的作用及期中分析面临的统计学问题 |
| 3 安全性监查的统计学方法、应用及进展 |
| 3.1 α消耗函数法(alpha-spending functions) |
| 3.2 Pocock法和O'Brien-Fleming法 |
| 3.3 二项式概率界值法(binomial probability boundary) |
| 3.3.1 GH法则(goldman and hannan algorithm) |
| 3.3.2 GH法则与α消耗函数结合法(preservation of the nominal α level) |
| 3.4 贝叶斯法(bayesian approach) |
| 4 讨论 |
四、期中分析方法在临床试验中的应用（论文参考文献）
- [1]基于适应性富集探索芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期患者临床适宜特征[D]. 杜培艳. 中国中医科学院, 2021(02)
- [2]临床试验中的贝叶斯样本量估计方法及其交互式程序研究[D]. 陈振明. 东南大学, 2020
- [3]贝叶斯统计在医疗器械临床试验中的应用研究[D]. 李太顺. 东南大学, 2020
- [4]早期临床试验适应性设计的方法探讨[D]. 韩双伦. 黑龙江大学, 2020(05)
- [5]基于信息量校正的小样本条件下成组序贯期中分析的方法学比较[D]. 刘伟杰. 南方医科大学, 2020(01)
- [6]基于FDA新版指南草案浅谈适应性设计的发展[J]. 杜培艳,于亚南,刘骏,王忠. 药物流行病学杂志, 2019(09)
- [7]Bayesian方法及其在临床试验决策中的应用研究[D]. 秦婷婷. 华中科技大学, 2019(01)
- [8]贝叶斯期中分析与经典期中分析在成组序贯设计中的比较[J]. 原玲玲,詹志颖,谭旭辉. 南方医科大学学报, 2015(11)
- [9]临床试验中成组序贯设计的关键技术探讨[D]. 蒋志伟. 第四军医大学, 2013(02)
- [10]临床试验安全性监查过程中统计学方法的应用[J]. 高灵灵,阎小妍,姚晨. 中国新药杂志, 2013(08)