一、肝纤维化研究的历史回顾与展望（论文文献综述）
周怡驰[1]（2021）在《柴芪益肝方治疗肝纤维化的临床和实验研究》文中提出中国是肝病大国,多种肝病高发,肝纤维化作为肝病研究和治疗的重要领域,越来越受到重视。肝纤维化是肝脏修复肝损伤引起的异常结缔组织增生和细胞外基质过度沉积的病理改变。肝纤维化存在于大多数慢性肝病中,是慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段,甚至可持续进展为肝硬化、肝癌,给患者生命健康带来严重威胁。研究肝纤维化的病因及发病机制、寻找有效的治疗靶点,对于阻止肝病的发展、维护患者的生命健康有很大的意义。近年来,肝纤维化的病理分子生物学机制、临床诊疗技术等取得了长足发展。但目前西医对于抗纤维化疗效尚不确切,缺乏有效的治疗手段。中医药治疗肝纤维化具有确切的优势,已有多种注册适应证为肝纤维化的中成药上市。柴芪益肝方由导师胡世平教授所创,是治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的经验方,前期临床和实验研究发现对肝纤维化有较好疗效,但其作用机制尚不清楚。胡教授现任北京中医药大学深圳医院党委书记,广东省名中医,全国基层名老中医师承项目指导老师,深圳市地方级领军人才,获评“南粤最美中医”,从事中医药防治慢性肝病的临床与科研工作30多年,擅长中医、中西医结合治疗肝脏疾病,形成了独特的学术思想体系。目的结合临床回顾性研究、网络药理学预测和动物实验探讨柴芪益肝方治疗肝纤维化的疗效与作用机制,为该方的进一步开发应用提供依据,并分析总结导师胡世平教授“推陈致新”的学术思想及其在柴芪益肝方组方思路中的应用。方法1、临床研究:通过回顾性研究方法,收集2018年1月1日至2021年2月3日期间在北京中医药大学深圳医院肝病科门诊及住院部诊断为慢性乙型肝炎患者的病例资料,并筛选出符合本研究标准的慢性乙型肝炎肝纤维化肝郁脾虚型患者。根据患者所服药物分为常规治疗组和CQYG组,收集所有患者治疗12个月前后的指标,包括主要指标:肝脏硬度值（LSM）、纤维化-4指数（FIB-4）、天门冬氨酸氨基转移酶和血小板比率指数（APRI）、乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎病毒（HBV-DNA）定量;次要指标:谷丙转氨酶（ALT）,谷草转氨酶（AST）,总胆红素（TBiL）,谷氨酰转酞酶（GGT）,白蛋白（ALB）,将所有检测指标进行治疗前后的组内与组间比较。2、网络药理学:检索 TCMSP、TCMID、Swiss Target Prediction、OMIM、Gene Cards等数据库,筛选CQYG治疗肝纤维化的活性成分和潜在作用靶点。借助Cytoscape软件和String数据库,分别构建“药物-成分-靶点-疾病”网络和蛋白互作PPI网络,并进行拓扑学分析,筛选关键药效分子和核心靶点。运用Autodock vina软件进行分子对接,并基于R语言对作用靶点进行GO和KEGG富集分析。3、动物实验:选取50只6周龄SPF级C57BL/6雄性小鼠,随机抽取10只分别纳入空白对照组（CTL）、肝纤维化模型组（Model）、柴芪益肝方低剂量组（CQYG-L）、柴芪益肝方高剂量组（CQYG-H）和水飞蓟素治疗组（Silymarin）,共5组。四氯化碳（carbontetrachloride,CCl4）腹腔注射建立小鼠肝纤维化模型:除空白对照组外,其余各组小鼠腹腔注射含15%CCl4的橄榄油5ml·kg-1,每周2次,连续注射8周。从造模第1天起,柴芪益肝方低、高剂量组小鼠分别灌胃给予0.37 g·kg-1·d-1、0.74 g·kg-1·d-1的柴芪益肝方,水飞蓟素组给予100 mg·kg-1·d-1灌胃。实验结束,摘取所有小鼠肝脏、收集血清,对各组小鼠肝组织进行HE、天狼星红、Masson染色;用自动生化分析仪检测血清AST和ALT的含量;ELISA法检测肝组织中MDA、SOD、GSH-Px和Hyp水平;免疫组化法检测肝组织中α-SMA、Collagen I、Vimentin的表达;免疫荧光法检测肝组织中Ki67+和Lgr5+细胞;提取各组肝组织RNA和蛋白,Real-time PCR和Western blot分别检测肝纤维化小鼠肝组织中NF-κB、TGF-β/Smad、Wnt/β-Catenin信号通路相关靶标mRNA和蛋白表达。结果1、临床研究:共纳入符合标准的患者203人,其中,常规治疗组纳入101人,年龄最大者76岁,最小22岁,平均年龄（41.34±0.90）岁;CQYG组纳入102人,年龄最大者67岁,最小27岁,平均年龄（43.13±0.78）岁,两组年龄无统计学差异（P>0.05）,具有可比性。（1）无创肝纤维化指标（LSM、FIB-4、APRI）在两组患者自身治疗前后比较,以及治疗后的组间比较,均无显着性差异（P>0.05）,但两组治疗后LSM均较治疗前有降低趋势。（2）两组患者自身前后比较,乙型肝炎病毒（HBV-DNA）定量和乙肝病毒表面抗原（HBsAg）治疗前和后均无显着性差异（P>0.05）;CQYG组较常规治疗组治疗后HBsAg显着性降低（P<0.05）,CQYG组治疗后HBV-DNA定量和HBsAg较治疗前均有下降趋势。（3）两组患者自身治疗前后血清肝功能指标（ALT、AST、GGT、TBiL、ALB）均在正常范围内,治疗后组间比较肝功能均无显着性差异（P>0.05）。2、网络药理学预测:共获得121种CQYG治疗肝纤维化的潜在活性成分和257个对应的作用靶点,并筛选出14种关键药效分子及28个核心靶点。点度中心性值前10的核心靶点和关键药效分子具有较好的结合活性。GO和KEGG结果主要涉及炎症反应、氧化应激、成纤维细胞增殖、内皮细胞增殖、调节脂质代谢活动、血管生成、肝再生等生物学过程及TNF信号通路、Th17细胞分化信号通路、IL-17信号通路、PI3K/Akt信号通路、Wnt信号通路、NF-κB信号通路等。3、动物实验研究:与模型组相比,CQYG各组和水飞蓟素组小鼠肝组织形态和胶原沉积较模型组改善,水飞蓟素组和CQYG-H小鼠血清ALT、AST水平均显着降低（P<0.01）;CQYG高剂量组肝组织MDA和Hyp的含量显着低于模型组（P<0.05）,SOD和GSH-Px含量显着高于模型组（P<0.05）;免疫组化结果显示,CQYG组和水飞蓟素组α-SMA、CollagenI、Vimentin阳性表达区域较模型组少;免疫荧光结果显示,柴芪益肝方组Ki67阳性细胞和Lgr5阳性细胞数量均较模型组有增多趋势;CQYG组肝组织中p-NF-κBp65、TNF-α、IL-6、IL-1β蛋白表达水平较模型组显着降低（P<0.05）;与模型组相比,CQYG-H 肝组织 CollagenI、TGF-β、TNF-α、IL-1βmRNA 的表达水平以及 Collagen I、α-SMA、TIMP-1、TGF-β、磷酸化 Smad2/3、Smad2/3、Smad4、Wnt3a、β-Catenin 蛋白表达均较模型组有不同程度降低,而MMP-9、Smad7蛋白表达水平显着升高（P<0.05）。结论1、临床研究:柴芪益肝方加减联合常规治疗有降低慢乙肝肝纤维化患者肝脏硬度值、HBV-DNA和HBsAg含量的趋势,且在降低HBsAg定量上优于单纯常规治疗。2、网络药理学:柴芪益肝方可能通过槲皮素、白藜芦醇、山奈酚等活性成分作用于丝裂原激活蛋白激酶MAPK1/3/8、原癌基因酪氨酸激酶Src、激活子蛋白Jun等靶点,以及TNF信号通路、Th17细胞分化信号通路、IL-17信号通路、PI3K/Akt信号通路、HIF-1信号通路、Rap1信号通路、Wnt信号通路、NF-κB信号通路等,调节肝脏炎症反应、氧化应激、细胞增殖、肝再生等生物学过程发挥治疗肝纤维化的作用。3、动物实验研究:柴芪益肝方能显着减轻四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化,其作用机制可能减轻氧化应激反应、抑制NF-κB介导的炎症信号通路,下调炎症细胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β的释放,减轻肝脏炎症,并通过调节TGF-β/Smad、Wnt3a/β-catenin信号通路,抑制肝星状细胞的活化,调节MMP-9和TIMP-1活性平衡,减少细胞外基质α-SMA、Collagen I、Hyp的合成,促进ECM降解相关。4、“推陈致新”学术思想:导师胡世平教授“推陈致新”的学术思想核心在于顺应人体本身的正气祛邪之势和气血津液各自的新陈代谢过程,协助人体自然排邪,促进疾病向愈。在肝纤维化治疗上,通过“推陈致新”,加强气化动力、调节气机升降,使病理产物消除的同时,人体气血津液正常化生。
张佳[2]（2021）在《基于真实世界的慢性乙型肝炎中西医结合治疗的回顾性队列研究》文中研究指明目的:本研究基于真实世界研究方法,探讨在中西医结合治疗下慢性乙型肝炎患者的肝硬化、肝癌发生率与临床疗效差异,探索慢性乙型肝炎患者发生肝硬化、肝癌的相关影响因素。方法:基于真实世界研究方法,采用回顾性队列研究,以2012年6月至2016年8月在湖北省中医院肝病研究型门诊初始开始抗病毒治疗,并坚持长期随访至今的175例患者为研究对象,根据患者的中药暴露程度不同,划分为中西医结合组（120例）和西药组（55例）,以发生肝硬化或肝癌的时间为观察终点,未发生肝硬化和肝癌的患者以2020年12月为观察终点,规范化、回顾性收集患者初诊至观察终点期间的临床资料,运用SPSS 26.0进行统计分析,比较两队列的肝硬化、肝癌的发生率、HBV DNA阴转率、肝功能的复常率,并对肝硬化、肝癌发生的相关风险因素进行分析,探索中西医结合治疗对延缓肝硬化、肝癌发生的作用。结果:（1）中西医结合组的中位随访时间为5.79年,西药组中位随访时间为6.15年。截止研究终点,肝硬化累积发生率,中西医结合治疗组为3.33%,西药组为12.73%,两组对比有统计学差异（P=0.017）。肝癌累积发生率,中西医结合治疗组为0.83%,西药组为7.27%,两组对比有统计学差异（P=0.018）。（2）采用Kaplan-Meier生存分析法对两组患者肝硬化、肝癌累积发生率进行分析,中西医结合治疗组肝硬化、肝癌累积发生率均低于西药组,Log Rank检验均有统计学差异(P肝硬化=0.023,P肝癌=0.017)。（3）利用Cox比例风险回归模型对慢性乙型肝炎患者发生肝硬化风险进行多因素分析,基线时HBe Ag阳性（HR=5.85,95%CI:1.13-30.35,P=0.035）、饮酒（HR=9.56,95%CI:1.50-60.85,P=0.017）是肝硬化发生的危险因素,中西医结合治疗（HR=0.17,95%CI:0.04-0.77,P=0.021）是发生肝硬化的保护因素。高水平AFP（HR=9.64,95%CI:1.29-72.30,P=0.027）是肝癌发生的危险因素;中医药结合治疗可能为肝癌发生的潜在保护因素（HR=0.108,95%CI:0.011-1.040,P=0.054）,但尚无统计学意义（P=0.054）。（4）中西医结合治疗可显着降低患者HBV DNA水平、改善肝功能（ALT、AST、TBIL、DBIL等）、AFP水平,自身前后对比具有统计学意义（P<0.05）,但与西药组对比无统计学差异（P>0.05）。（5）患者使用中药治疗,以辨证服用中药汤剂最多（68.76%）,其次为中成药,包括扶正化瘀胶囊（23.44%）、海珠益肝胶囊（1.56%）、抗纤软肝颗粒及（1.56%）及五酯滴丸（1.56%）等。结论:（1）慢性乙型肝炎中西医结合治疗较单纯使用西药,能够降低肝硬化、肝癌等的发生率。（2）多因素分析得知,基线时HBe Ag阳性、饮酒是肝硬化发生的危险因素,使用中西医结合治疗是肝硬化的保护因素;高水平AFP是肝癌发生的危险因素。（3）中西医结合治疗可显着降低患者HBV DNA水平、促进病毒学反应,改善肝功能（ALT、AST、TBIL、DBIL等）、AFP水平,治疗前后对比具有统计学意义（P<0.05）,但较西药组无明显统计学差异（P>0.05）。
王盼盼[3]（2021）在《周仲瑛教授从湿热瘀毒郁结复合病机辨治肝硬化经验知识网络研究》文中提出研究目的:基于病案数据挖掘,总结国医大师周仲瑛教授从“湿热瘀毒郁结—肝脾肾亏虚”等复合病机辨治肝硬化的经验要素及其知识网络,为指导临床学习和模仿名医经验提供依据。研究方法:（1）选取周仲瑛教授病案库中的肝硬化病案369例（1569诊次）,运用频数法、因子分析等方法,对病案中的症状、病机、病理因素、药物等方面进行数据挖掘分析,并运用复杂网络技术构建相应的网络。（2）在CNKI、万方和维普数据库中检索当代其他名老中医辨治肝硬化经验的文献中的医案52例（共65诊次）,运用频数法等方法对症状、证型、药物等多方面进行数据挖掘分析,运用复杂网络技术构建相应的网络,并与周仲瑛教授辨治肝硬化辨证和治疗经验进行对比。（3）总结周仲瑛教授从湿热瘀毒郁结复合病机辨治肝硬化经验,根据病案和数据挖掘结果,构建国医大师周仲瑛教授从“湿热瘀毒郁结—肝脾肾亏虚”等病机转化与复合病机辨治肝硬化经验要素及其知识网络。研究结果:1.周仲瑛教授肝硬化病案挖掘结果:（1）一般情况:369例病案中,男性253例,1164诊次,女性116例,405诊次。年龄最小为17岁,最大为83岁。代偿期者有156例,占42.27%,失代偿期213例,占57.72%。并发有脾肿大（143例）、腹水（105例）、消化道出血（37例）等,明确记载由乙肝病毒感染为多,合并症为胆结石、胆囊炎、糖尿病等。（2）证候分布:共涉及267个症状,由高到低依次是腹胀、胁痛、尿黄、口干、便溏等。舌象频数由高到低依次是黄苔、腻苔、薄苔、淡苔;舌质暗红、舌质暗、舌质红、舌质暗紫、舌质紫。脉象频数由高到低依次是细脉、滑脉、弦脉、数脉、濡脉。（3）病机分布:周仲瑛教授总结的病机共129种,频数在200次以上的分别为肝脾两伤、湿热瘀阻、湿热瘀毒郁结、肝脾不调、气阴两虚。病理因素主要为湿、热、瘀、郁、毒、水、阴虚、气虚。涉及病位主要为肝、脾、肾。（4）药物分析:①药物及性味归经分布:频数大于450次的药物分别为:白术、茵陈、茯苓、赤芍、丹参、老鹳草、柴胡、鸡内金、厚朴、鳖甲、郁金、垂盆草、泽泻、太子参、苍术、墨旱莲、猪苓。频数大于100次的药物中药性多为寒凉较多,其次是平性药物,温热药物占比较少。药味以苦、甘、辛。药物归经以肝、胃、脾、肺、肾为主。②药物因子分析:出现频数＞200的52味主要药物共提取出9个公因子,如因子1由猪苓、茯苓、泽兰、水红花子、泽泻、沉香、大腹皮组成。因子2由白术、茯苓、鳖甲、鸡内金、楮实子组成。（5）复杂网络分析:①症状-病机网络:肝硬化的症状繁多,周仲瑛教授将其基本病机总结为肝脾两伤、湿热瘀阻、湿热瘀毒郁结。同时可有肝胆湿热、气血水互结、气滞湿阻水停、肝脾两伤、土败木贼、肝肾阴虚等兼夹病机。②病机-药物复杂网络:周仲瑛教授因机立法,重视针对湿热瘀阻与湿热瘀毒郁结用药,后者较前者是病势进展的表现。③病理因素网络:有虚实两个方面,实以湿、热、瘀、毒、水等为主,虚则以气虚、阴虚为主,且不是单独存在的,往往相互联系、相互复合,甚至可相互转化,尤其是瘀热、湿瘀等病理因素。④病理因素-药物网络:核心网络中的关键病理因素为湿、热、瘀、毒、郁,关键药物有27种,如茵陈、茯苓、白术、赤芍、丹参、柴胡等,次级网络中,核心病理因素为水、气虚、阴虚,与水联系紧密的药物有泽兰、大腹皮、沉香、川椒目、陈葫芦瓢、熟大黄、水红花子、防己、路路通等,气虚和阴虚常常同时出现,其关联药物常有麦冬、党参、女贞子、生地黄、鸡血藤、南沙参等。2.名老中医辨治肝硬化医案数据挖掘结果:（1）一般情况:按标准选取出由当代其他国医大师和国家级名老中医亲自诊治的肝硬化病案共52例（65诊次）,其中男性35例,占67.31%,女性16例,占30.77%。病案中常见并发症分别为腹水、脾肿大等,常见肝硬化原因主要为乙肝病毒感染为多。（2）证候分布:症状较多的是腹胀、纳差、腹水征、乏力、口干、尿少。舌象中出现频率较高的是舌质红、舌质暗红、苔黄腻、少苔。脉象以弦、细、数、沉、滑为主。（3）证型分布:其中共涉及49个证型,出现最多的证型为湿热内蕴证,余证型出现较少,分布较为分散。（4）药物分布:共出现202味药物,其中常见的药物有:茯苓、白术、泽泻、黄芪、猪苓、当归、枳壳、丹参、茵陈等。（5）复杂网络分析①症状-证型网络:名老中医对肝硬化所总结的证型有所不同,总体以脾虚气滞证、湿热内蕴证、肝肾阴虚证、肝郁脾虚证为主,且各节点间的连接不紧密。②证型-药物复杂网络:病案中最常见的湿热内蕴证,名老中医们多采用栀子、枳实、黄连、大腹皮、猪苓、陈皮、半夏、延胡索等药物。③病理因素网络:名老中医虽然采用辨证分型方法,但其实质仍是湿、热、瘀、毒、郁、痰等病理因素复合致病,同时正虚多表现为气虚、阴虚、血虚。④病理因素-药物网络:围绕核心病理因素的核心药物有白术、茯苓、泽泻、茵陈等,以健脾利湿和清热利湿为主,同时活血化瘀药物较少。研究结论:（1）周仲瑛教授认为肝硬化的基本病机是“湿热瘀毒郁结,肝脾肾亏虚”。病理因素当以湿、热、瘀、毒、郁为主。病位主要在肝、脾、肾,涉及心、胆、胃、肺等。其中血瘀是其核心病机,瘀与其他病理因素复合形成瘀热、瘀毒、湿瘀等病机证素,进而表现为湿热瘀毒郁结复合病机为患,进一步造成肝脾肾损伤。（2）通过对其他名老中医病案研究发现,肝硬化患者多属多病杂陈状态,难以定性为某一个证型。其他名老中医对肝硬化大多并未使用“湿热瘀毒郁结”复合病机这一表述,但客观上是围绕湿热瘀毒郁结、肝脾肾损伤病机进行处方用药,相比较而言,周仲瑛教授更强调湿热瘀毒郁结复合为患尤其是毒邪致病,以及肝脾肾三脏亏虚的病机认识,其他名老中医大多更强调治脾的重要性。（3）根据周仲瑛教授病机辨证学说和病案研究,形成以湿热瘀毒郁结为基础,结合其病机转化及肝脾肾亏虚不同病机主次加减变化为轴的总计30条经验要素,据此作为其知识图谱,构成肝硬化病机辨证网络,可供临床诊疗过程中的学习和模仿应用。
杨悦[4]（2021）在《肝豆扶木汤治疗Wilson病肝纤维化临床疗效及对TX-J小鼠肝纤维化作用机制研究》文中提出1研究目的临床部分采用Fibro Touch评价肝豆扶木汤（Gan Dou Fu Mu Decoction,GDFMD）联合西药综合治疗肝豆状核变性（Wilson disease,WD）肝纤维化疗效,为WD肝纤维化的无创性诊断及中药干预疗效提供依据。并结合动物实验研究,观察GDFMD对通过调控WD模型毒乳鼠（Toxic milk,TX-J）JNK信号通路及其下游因子影响,进一步阐明GDFMD抗肝纤维化的分子机制,为GDFMD临床应用提供理论基础和科学依据。2方法2.1临床研究选取来自2019年09月至2020年09月期间就诊于安徽中医药大学第一附属医院脑病中心门诊及住院部的WD患者60例,根据随机对照原则分为治疗组和对照组,每组各30例。嘱患者低铜饮食,对照组采用保肝排铜西药治疗,治疗组在对照组基础加用GDFMD口服。分别于治疗后24周进行疗效评定,比较治疗前后肝脏硬度值（liver stiffness measurements,LSM）、肝功能（ALT、AST）、肝纤四项（HA、LN、PC-Ⅲ、C-IV）、中医证候积分、统一肝豆状核变性评分量表（Uniform Wilson Disease Rating Scale,UWDRS）肝脏功能评分。2.2实验研究经基因鉴定后选取纯合型TX-J小鼠50只,另选取野生型TX-J小鼠10只为对照组,均为6月龄。分为将50只TX-J小鼠随机分为模型组、青霉胺组及GDFMD高、中、低剂量组,每组10只。按组别不同予以不同药物、剂量灌胃,对照组和模型组予以生理盐水灌胃,灌胃4周。2.2.1观察GDFMD对TX-J小鼠血清学和肝组织病理学的影响:采用ELISA法检测血清ALT、AST、HA、LN、MDA、SOD指标;HE、Masson染色观察肝纤维化组织病理学改变;2.2.2观察GDFMD对TX-J小鼠线粒体功能的影响:采用试剂盒检测肝组织线粒体ROS含量、ATP含量以及MMP变化。2.2.3观察GDFMD对TX-J小鼠JNK通路及下游因子影响:采用Western Blot观察JNK、P-JNK、Caspase-3、Bax和Bcl-2蛋白表达。3结果3.1临床部分:3.1.1临床疗效:GDFMD联合西药综合治疗比单纯西药治疗疗效更好。3.1.2 LSM数值比较:治疗前两组LSM差异无统计学意义（P>0.05）;与治疗前比较,两组LSM数值均明显下降（P<0.01）;治疗后组间比较,治疗组LSM数值较对照组降低更明显（P<0.05）。3.1.3血清指标比较:治疗前两组ALT、AST、HA、LN、PC-Ⅲ、C-IV差异无统计学意义（P>0.05）;与治疗前比较,两组ALT、AST、HA、LN、PC-Ⅲ、C-IV均明显下降（P<0.01）;治疗后组间比较,治疗组ALT、AST、HA、LN、C-IV水平较对照组降低更明显（P<0.01）。3.1.4量表评分比较:治疗前两组UWDRS肝脏功能评分和中医证候积分差异均无统计学意义（P>0.05）;与治疗前比较,两量表评分均明显下降（P<0.01）;治疗后组间比较,UWDRS肝脏功能评分（P<0.01）和中医证候积分（P<0.05）较对照组降低更明显。3.1.5两组不良反应比较:对照组不良反应的总发生率为3.33%,治疗组不良反应的发生率为7.14%,但两组差异无统计学意义（P>0.05）。3.2实验部分3.2.1各组TX-J小鼠血清ALT、AST、HA、LN对比:（1）与正常组比,模型组ALT、AST、HA、LN水平均升高（P<0.01）。（2）与模型组比较,PCA组以及GDFMD低、中、高剂量组ALT、AST、HA、LN水平均降低（P<0.01）。（3）与PCA组比较,GDFMD低剂量组ALT、AST水平（P<0.05）和HA、LN水平（P<0.01）均明显升高。（4）与GDFMD高剂量组比较,GDFMD低剂量组ALT水平（P<0.05）和AST、HA、LN水平（P<0.01）均升高;GDFMD中剂量组AST升高（P<0.01）。3.2.2各组TX-J小鼠血清SOD、MDA对比:（1）与正常组比,模型组SOD含量降低,MDA含量升高（P<0.01）。（2）与模型组比,PCA组以及GDFMD低、中、高剂量组SOD含量均升高（P<0.01）,GDFMD低剂量组（P<0.05）,PCA组和GDFMD中、高剂量组MDA含量均下降（P<0.01）。（3）与PCA组比较,GDFMD低剂量组SOD含量降低,MDA含量升高（P<0.01）。（4）与GDFMD高剂量组比较,GDFMD低剂量组SOD含量降低,MDA含量升高（P<0.01）。3.1.3各组TX-J小鼠肝组织线粒体ATP、ROS以及MMP对比:（1）与正常组比,模型组ROS含量升高,ATP含量、MMP下降（P<0.01）;（2）与模型组比,GDFMD低剂量组ROS含量降低（P<0.05）;GDFMD中、高剂量组和PCA组ROS含量下降,ATP含量、MMP变化升高（P<0.01）;（3）与PCA组比,GDFMD低剂量组ROS含量升高,ATP含量、MMP降低（P<0.01）;（4）与GDFMD高剂量比,GDFMD低剂量组ROS含量升高,ATP含量、MMP下降（P<0.01）;GDFMD中剂量组ROS含量升高（P<0.05）;PCA组ROS含量升高、MMP含量（P<0.01）和ATP含量（P<0.05）均下降。3.1.4各组TX-J小鼠肝组织病理形态学比较:镜下观察,正常组可见细胞结构正常,未见明显病理改变。与正常组比,模型组可见肝细胞变性坏死,炎性细胞浸润,肝小叶结构不清,有明显纤维组织沉积。与模型组比,GDFMD低剂量组组织病理学恢复不明显,而PCA组、以及GDFMD高、中剂量组纤维组织沉积不同程度减少,其中以GDFMD高剂量组效果最明显。3.1.5各组TX-J小鼠JNK、p-JNK、p-JNK/JNK表达水平:（1）与正常组比,模型组肝组织p-JNK、p-JNK/JNK表达上调（P<0.01）。（2）与模型组比较,PCA组以及GDFMD低、中、高剂量组p-JNK、p-JNK/JNK表达下调（P<0.01）。（3）与PCA组比,GDFMD低剂量组p-JNK、p-JNK/JNK表达水平上调（P<0.01）。（4）与GDFMD高剂量组比,GDFMD低剂量组p-JNK、p-JNK/JNK表达水平上调（P<0.01）;GDFMD中剂量组JNK、p-JNK/JNK表达水平上调（P<0.05）;PCA组JNK、p-JNK/JNK表达水平上调（P<0.05,P<0.01）3.1.6各组TX-J小鼠Caspase-3、Bcl-2、Bax表达水平:（1）与正常组比,模型组肝组织Caspase-3、Bax表达上调,Bcl-2表达下调（P<0.01）。（2）与模型组比较,PCA组以及GDFMD中、高剂量组Caspase-3、Bax表达下调,Bcl-2表达上调（P<0.01）。（3）与PCA组比,GDFMD低剂量组Caspase-3表达上调,Bcl-2表达下调（P<0.05）,Bax表达上调（P<0.01）。（4）与GDFMD高剂量组比,GDFMD低剂量组Caspase-3表达上调,Bcl-2表达下调（P<0.05）,Bax表达上调（P<0.01）;青霉胺组Bax表达上调（P<0.01）。4结论（1）经过治疗后,GDFMD联合西药综合治疗较单纯西药治疗可以更好地提高临床疗效,降低LSM,改善肝功能、肝纤四项和患者临床症状及体征。（2）GDFMD能有效改善TX-J小鼠肝纤维化病理,降低ALT、AST、HA、LN、MDA含量,升高SOD活力,逆转WD肝纤维化;（3）GDFMD能降低ROS含量,升高ATP含量,增加线粒体膜电位,恢复受损线粒体功能,减轻氧化损伤;（4）GDFMD能下调JNK信号通路关键磷酸化蛋白水平以及Caspase-3、Bax表达,上调Bcl-2表达,抑制肝细胞凋亡。
何丹青[5]（2021）在《二维剪切波弹性成像及超声波数域衰减系数在体实验无创诊断肝纤维化及治疗后随访的应用研究》文中认为目的乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）引起的一种世界性疾病。HBV感染后有30%的患者会出现肝损害导致肝纤维化（hepatic fibrosis,HF）,晚期出现失代偿性肝硬化。早期并准确评估HF程度,可以指导临床有效用药使HF甚至早期肝硬化逆转。因此,本研究第一部分旨在探讨超声实时二维剪切波弹性成像（two-dimensional shear wave elastrography,2D-SWE）以及实验室基于超声波数域衰减系数（wave-number domain attenuation coefficient,W-Ac）在体诊断HF分期的价值,并对二者的诊断效能进行比较研究。探索W-Ac诊断HF的潜能。第二部分旨在探讨利用2D-SWE联合HF血清学指标在监测恩替卡韦抗病毒治疗后随访中的应用价值。方法选取2016年10月至2018年1月在安徽医科大学第一附属医院感染科接受HBV相关肝病治疗的住院患者64例为HF组,且住院期间行肝脏穿刺活检,男性37例,女性27例,年龄22～69,平均年龄（42.10±11.58）岁。其中METAVIR病理学显示F1 23例,F2 16例,F3 15例,F410例,进一步分为F1+F2为肝纤维化组,F3+F4为肝硬化组。另选30例F0为正常对照组。于肝穿刺前先采用法国Surpersonic Imagine公司的Aixplorer型Shear Wave TM实时剪切波弹性超声诊断,选择SC6-1凸阵探头,中心频率为1～6 MHz,于肝包膜下缘1～2cm测量杨氏弹性模量值。同时使用VINNO70彩色多普勒超声诊断仪,X4-12L线阵探头,中心频率为10MHz,成像深度6cm,焦点设在3cm处,能够输出所有患者的射频（post-beamforming radio frequency,PRF）数据。然后采集PRF数据;根据PRF数据采集点定位,超声检查后2小时内行肝脏穿刺活检。超声选择肝组织近场回声作为参考信号,以其远场肝脏为感兴趣区域,计算肝组织的W-Ac值。将2D-SWE测值及PRF数据W-Ac数值与肝组织活检METAVIR病理结果进行相关性分析。并绘制两者受试者工作特性曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）比较二者诊断效能。另选取2016年10月至2018年10月期间在安徽医科大学第一附属医院感染科就诊并接受恩替卡韦治疗CHB代偿期肝硬化患者50例为研究组,其中男32例,女18例,年龄25～69（43.10±11.48）岁,平均BMI（24.07±3.38）kg/m2。HBV相关肝病的病程6.8年（6～15年）。同时选取同期未接受恩替卡韦治疗的性别、年龄、BMI等相匹配的CHB代偿期肝硬化患者50例为对照组。两组均采用保肝和基础抗病毒治疗,研究组同时给予恩替卡韦0.5 mg,1次/d,治疗48周为实验终点。比较两组治疗前后肝功能、HF血清学指标及2D-SWE测得的杨氏弹性模量变化,并分析2D-SWE测得的杨氏弹性模量值与HF血清学指标的相关性。结果1.随着HF程度进展（F0-F4期）,肝脏杨氏弹性模量值及W-Ac值随之升高。2.正常对照组的整体杨氏弹性模量值及W-Ac值均明显低于HF组,差异具有统计学意义（P<0.05）。正常对照组、肝纤维化组及肝硬化组各组间杨氏弹性模量值及W-Ac值比较差异均具有统计学意义（P<0.05）。3.Spearman等级相关性分析显示HF不同病理分期和杨氏弹性模量值及W-Ac之间存在高度正相关关系（r=0.867,P<0.001;r=0.796,P<0.001）。4.2D-SWE诊断HF的ROC曲线分析显示,受试者工作特征曲线下面积（area under receiver operating curve,AUC）为0.960,截断值为0.12253时,敏感性为0.806,特异性为0.930。W-Ac技术诊断HF的ROC曲线分析显示,AUC为0.890,截断值为0.12212时,敏感性为0.706,特异性为0.830。2D-SWE与W-Ac诊断HF的诊断效能比较,2D-SWE诊断HF的诊断效能高于W-Ac,且HF分期和杨氏弹性模量值之间的相关性大于HF分期和W-Ac之间的相关性。5.使用恩替卡韦抗病毒治疗CHB48周后,两组肝功能,HF血清学指标及杨氏弹性模量值均得到不同程度改善。两组间比较研究组HF血清学指标及2D-SWE测得的杨氏弹性模量值均低于对照组,差异具有统计学意义（P<0.05）;杨氏弹性模量值与HF血清学指标水平呈正相关性（r分别为0.50、0.48、0.38、0.51,P均<0.05）。结论:1.2D-SWE测得的杨氏弹性模量值诊断HF各组均具有较高的敏感性、特异性,2D-SWE技术可用于诊断HF且具有较高的临床诊断价值。2.PRF是实验室在体实验的一种新方法,即波数域衰减系数测量法。W-Ac值诊断HF各组具有比较高的敏感性、特异性,在临床实践中,W-Ac具有在体无创诊断HF的诊断潜能。3.2D-SWE测得的杨氏弹性模量值及W-Ac值均与HF的METAVIR病理分期有显着相关性,但是2D-SWE测得的杨氏弹性模量值诊断HF各组的诊断效能优于W-Ac。4.2D-SWE联合HF血清学指标在监测恩替卡韦抗病毒治疗后随访中有重要临床应用价值,值得推广应用。
成茂源[6]（2020）在《基于“主客交”学说研究加减三甲散对肝纤维化大鼠WNT/β-catenin通路和lncRNA及mRNA表达谱的影响》文中研究指明目的:观察加减三甲散干预模型大鼠肝纤维化的效果以及对WNT/β-catenin通路的影响,并从lnc RNA和m RNA角度揭示其作用机制,丰富“主客交”学说的现代生物学内涵。方法:1.实验一:SPF级SD雄性大鼠40只,随机分成空白对照组、模型组、1号方组（加减三甲散1号方组）、2号方组（加减三甲散2号方组）、阳性对照组（秋水仙碱组）。常规喂养7d,模型组、1号方组、2号方组、阳性对照组采用皮下注射四氯化碳油剂的方法制造肝纤维化大鼠模型。造模同时各组均灌胃干预,空白对照组、模型组予以超纯水灌胃,1号方组予以加减三甲散全方灌胃,2号方组以去穿山甲的加减三甲散2号方灌胃,阳性对照组予以秋水仙碱液灌胃。56d后麻醉大鼠,取心尖血和肝脏组织。HE染色观察病理形态,检测血清ALT、AST。Western blot法检测空白对照组、模型组、1号方组、阳性对照组WNT2、β-catenin、GSK-3β蛋白表达量。2.实验二:SPF级SD雄性大鼠40只,随机分成空白对照组、模型组、加减三甲散组、阳性对照组（秋水仙碱组）。常规喂养7d,模型组、加减三甲散组、阳性对照组采用皮下注射四氯化碳油的方式剂制造肝纤维化大鼠模型。造模同时各组均灌胃干预,空白对照组、模型组予以超纯水灌胃,加减三甲散组予以加减三甲散全方灌胃,阳性对照组予以秋水仙碱液灌胃。56d后麻醉大鼠,取心尖血和肝脏组织。HE和MASSON染色观察病理形态,ELISA法检测血清HA、LN、PCⅢ、CIV浓度。高通量二代测序法检测空白对照组、模型组、加减三甲散组大鼠肝组织lnc RNA和m RNA表达谱。结果:1.病理切片:HE染色光镜下观察,实验一中,与空白对照组比较,模型组大鼠、1号方组、2号方组、阳性对照组大鼠肝脏组织纤维化程度明显增大（P﹤0.01）;与模型组比较,1号方组、阳性对照组大鼠肝纤维化程度减轻,差异显着（P﹤0.01）,2号方组无明显差异（P﹥0.05）;与1号方组比较,2号方组大鼠肝纤维化程度明显加重（P﹤0.01）。实验二中,与空白对照组相比,模型组、加减三甲散组、阳性对照组大鼠肝脏组织纤维化程度明显增大（P﹤0.01）;与模型组相比,加减三甲散组、阳性对照组大鼠肝纤维化程度减轻,差异显着（P﹤0.01）;加减三甲散组、阳性对照组大鼠肝纤维化程度无明显差异,无统计学意义。MASSON染色光镜下观察,实验二中,与空白对照组比较,模型组大鼠肝纤维化程度明显增大（P﹤0.01）,加减三甲散组、阳性对照组大鼠肝纤维化程度增大（P﹤0.05）;与模型组比较,加减三甲散组、阳性对照组大鼠肝脏组织肝纤维化程度明显减轻（P﹤0.01）;与加减三甲散组比较,阳性对照组大鼠肝脏组织肝纤维化程度相当,无统计学意义（P﹥0.05）。2.肝功能指标:实验一中,与空白对照组相比,模型组、1号方组、2号方组大鼠血清中ALT、AST水平显着升高（P﹤0.01）,阳性对照组大鼠ALT、AST水平相当,无统计学意义（P﹥0.05）;与模型组相比,1号方组、2号方组、阳性对照组大鼠ALT水平显着降低（P﹤0.01）;与模型组相比,1号方组、2号方组大鼠AST水平降低（P﹤0.05）,阳性对照组大鼠AST水平显着降低（P﹤0.01）;与1号方组相比,阳性对照组大鼠血清中AST水平显着降低（P﹤0.01）。3.信号通路指标:实验一中,与空白对照组比较,模型组大鼠肝脏组织WNT2、β-catenin蛋白表达量降低（P﹤0.05）,GSK-3β蛋白表达量显着降低（P﹤0.01）;与模型组比较,1号方组、阳性对照组大鼠肝脏组织WNT2、β-catenin、GSK-3β蛋白含量无明显变化,无统计学意义（P﹥0.05）。4.肝纤维化指标:实验二中,与空白对照组相比,模型组大鼠血清中HA、LN、PCⅢ、CⅣ浓度均显着增大（P﹤0.01）。与模型组相比,加减三甲散组大鼠血清中HA浓度增大,差异明显（P﹤0.05）。与模型组相比,加减三甲散组大鼠血清中LN、PCⅢ、CⅣ浓度减小（P﹤0.05）。加减三甲散组与阳性对照组大鼠血清中HA、LN、PCⅢ、CⅣ浓度比较,无统计学意义（P﹥0.05）。5.测序结果:实验二中,预测出新的lncRNA1976条。空白对照组与模型组差异Inc RNA基因共340个（187个上调,153个下调）。空白对照组与加减三甲散组差异Inc RNA基因251个（上调139个,下调112个）。模型组与加减三甲散组差异Inc RNA基因93个（上调48个,45下调）。差异lnc RNA靶基因共同功能主要为:自然杀伤细胞介导免疫,自然杀伤细胞介导的细胞毒性调控等。空白对照组与模型组差异m RNA基因1635个（上调1451个,下调184个）,模型组与加减三甲散组得到差异m RNA基因80个（上调39个,下调41个）,空白对照组与加减三甲散组得到差异m RNA基因80个（上调39个,下调41个）。空白对照组、加减三甲散组和模型组m RNA差异基因共同途径为:PPAR信号通路。结论:1.采用四氯化碳诱导法可成功复制大鼠肝纤维化模型。2.加减三甲散1号方减轻模型大鼠肝纤维化程度的效果好于去除穿山甲的加减三甲散2号方。3.加减三甲散（加减三甲散1号方）改善模型大鼠肝纤维化程度不经过WNT/β-catenin通路作用。4.加减三甲散改变肝纤维化模型大鼠lnc RNA和m RNA的表达谱,这可能是加减三甲散改善模型大鼠肝纤维化程度的部分作用机制。
余蕾[7]（2020）在《肝苏颗粒抑制肝星状细胞的活化作用及机制研究》文中指出目的:采用TGF-β1活化肝星状细胞,探讨肝苏颗粒主要有效物质对其抑制作用和作用机制,从而初步揭示肝苏颗粒抗肝纤维化的可能机理,为其进一步开发和应用提供依据。方法:1.文献研究查阅近年来肝苏颗粒及赶黄草有关文献报道,包括肝苏颗粒来源、临床应用、实验研究报道等进行文献数据分析。2.实验研究建立TGF-β1诱导的人肝星状细胞LX-2活化模型,MTT法筛选肝苏颗粒主要有效物质赶黄草总黄酮的作用剂量,设定高、中、低三个剂量,采用酶联免疫吸附法检测不同剂量下细胞培养液中I型胶原（Col I）和纤连蛋白（FN）的含量,划痕实验检测细胞迁移率,胶原收缩实验检测胶原收缩情况,流式细胞技术检测细胞凋亡率,RT-PCR法检测TGF-β1/Smads信号通路相关蛋白m RNA的表达,western Blot法检测凋亡相关蛋白及TGF-β1/Smads信号通路相关蛋白的表达情况;并观察在给予TGF-β1/Smads信号通路抑制剂LY2109761后,赶黄草总黄酮对活化LX-2细胞胶原收缩和TGF-β1/Smads信号通路相关蛋白表达的影响。结果:1.肝苏颗粒的文献研究结果通过对关于肝苏颗粒的文献进行梳理、研究后发现,肝苏颗粒为现在常用的治疗肝病的中药制剂之一,主要功效为降酶、保肝、退黄,其化学成分主要为黄酮类和酚酸类化合物。实验研究和临床应用文献均表明,肝苏颗粒对肝纤维化具有治疗作用;药学和药理研究可证明,赶黄草总黄酮是当前公认的赶黄草保肝、抗脂肪肝的主要药效物质,也是其治疗肝纤维化的重要有效物质。2.LX-2活化模型的建立和赶黄草总黄酮药效浓度确定TGF-β1浓度为2、4、6、8、10、12、14、16μg/L均可促进LX-2细胞增殖（P<0.01）,6μg/L时的增殖活性和细胞培养液中α-SMA含量最高,当低于或超过该剂量时作用均减弱,提示6μg/L的TGF-β1是活化LX-2的最佳浓度,故以之为LX-2细胞活化浓度。赶黄草总黄酮药物浓度的筛选结果显示,赶黄草总黄酮浓,度为13mg/L时,细胞存活率大于80%,而浓度大于17mg/L时,药物呈现出明显的细胞毒性,因此选用5、9、13mg/L三个剂量进行后续实验。3.赶黄草总黄酮对活化的LX-2一般状态和细胞凋亡的影响MTT法结果显示,赶黄草总黄酮可抑制TGF-β1活化后的LX-2细胞的增殖,且药物浓度越高抑制作用越明显,在13mg/时有显着抑制作用（P<0.01）。划痕实验显示赶黄草总黄酮可抑制TGF-β1活化后的LX-2细胞的迁移,在9mg/L时抑制作用显着（P<0.01）;胶原收缩实验显示,TGF-β1组胶原收缩明显增加,而赶黄草总黄酮作用后的各组与单纯TGF-β1组相比较,胶原的收缩程度降低,作用效果呈剂量依赖。细胞液基质检测显示,赶黄草总黄酮可明显抑制活化后LX-2细胞液中FN和ColⅠ的升高（P<0.01）;流式细胞仪检测显示TGF-β1对细胞凋亡无明显影响,而赶黄草总黄酮可促进活化后的LX-2细胞凋亡,作用效果呈剂量依赖,在赶黄草总黄酮作用浓度达到9mg/L时有统计学意义（P<0.01）;western blot结果显示,TGF-β1活化的LX-2细胞中Bcl-2表达增加而Bax表达降低,但与未活化组比较无显着性差异;赶黄草总黄酮各组作用的LX-2细胞Bcl-2的表达显着降低而Bax的表达则明显增加（P<0.05）。4.赶黄草总黄酮对活化肝星状细胞TGF-β1/Smads信号通路相关蛋白的影响RT-PCR实验显示,赶黄草总黄酮可显着抑制LX-2细胞中α-SMA m RNA的表达（P<0.01）。另外,赶黄草总黄酮作用后,TGF-β1/Smads信号通路相关蛋白Smad2、Smad3 m RNA表达均显着减少（P<0.01）;而Smad7的表达稍有增加,在药物浓度达到13mg/L时,差别具有统计学意义（P<0.05）。同样,western blot结果显示,赶黄草总黄酮作用后,Smad3、p-Smad2和p-Smad3的表达均不同程度减少,而Smad7的表达稍增加,且在9mg/L时具有统计学意义（P<0.01）。5.赶黄草总黄酮对活化肝星状细胞TGF-β1/Smads信号通路抑制后的影响采用特异性TGF-β1/Smads信号通路抑制剂LY2109761作用于LX-2后,胶原收缩结果显示,单纯用赶黄草总黄酮和单纯用LY2109761均可抑制胶原收缩（P<0.05）,而在使用LY2109761预处理后再给予赶黄草总黄酮,抑制效果大于单纯给药（P<0.01）;western blot实验结果显示,单纯使用赶黄草总黄酮和LY2109761均可抑制α-SMA、p-Smad2和p-Smad3的表达（P<0.05）,而LY2109761预处理后再给予赶黄草总黄酮,抑制效果大于单纯给药（P<0.01）。结论:1.肝苏颗粒具有抗肝纤维化作用,赶黄草总黄酮是其重要的有效物质。2.赶黄草总黄酮对TGF-β1活化的肝星状细胞LX-2具有抑制作用,可抑制增殖和降低基质分泌,机制与诱导凋亡和抑制TGF-β1/Smads信号通路有关。
於仁俊[8]（2020）在《尤松鑫教授辨治慢性乙型肝炎的临证经验研究》文中研究指明研究目的:以尤松鑫教授门诊经治的慢性乙型肝炎医案为切入点,通过研读病案与数据统计分析的方法,深入探讨尤教授辨治慢性乙型肝炎的临证经验与诊疗思路,进而总结尤教授治疗慢性乙型肝炎的学术思想。研究方法:回顾性收集尤松鑫教授自2017年5月至2018年12月期间门诊经治的部分慢性乙型肝炎医案,将筛选整理后的115例医案中1258诊次资料按照制定的数据规范标准建立数据库。并从临床实际出发,借助多种数据统计分析方法对数据库内医案的症状、苔脉、病机、治法、中药等方面进行多维度的挖掘。最后结合导师指导与个人领悟体会,客观系统地总结尤松鑫教授辨治慢性乙型肝炎的临证经验及学术思想。研究结果:（1）一般情况:共选取115例医案,合计1258诊次;男性患者80例,合计879诊次;女性患者35例,合计379诊次。患者平均年龄为42.68岁,平均就诊诊次为10.94次。（2）症状分布:共涉及症状名称224种,出现频次≥6次的症状有102种,分布于内、妇、肛肠、皮肤、耳鼻喉与眼科6个科别;按症状频次降序排列的前10种症状名称依次为不寐、小便黄、右胁疼痛、疲乏、食欲不振、大便溏、牙龈出血、痞满、大便频数及胃脘不适,即本课题研究统计得出的慢性乙型肝炎主要症状。（3）舌苔脉象分布:共涉及舌苔分布22项,频率>10%的舌苔为苔薄白、苔薄腻、苔薄黄;涉及脉象种类10种,脉细与脉弦出现频次最多。（4）病机分布:共涉及病机表述75种,出现频次≥20次的病机描述有20种;按病机频次降序排列的前20种病机名称依次为肝肾阴虚、胆胃不和、胆胃蕴热、肝脾不调、肝血不足、肝经郁热、肝胃郁热、肝胆湿热、肾虚肝旺、肝郁脾虚、湿热困脾、湿热内蕴、心肾不足、肝胃不和、脾虚肝旺、肝络失养、肝家怫郁、脾虚湿阻、气阴两亏、肾虚湿热。（5）治法分布:共涉及治法表述91种,出现频次≥35次的治法描述有20种;按治法频次降序排列的前20种治法名称依次为调肝、清和、清肝、清热、养血、培脾、益肾、利湿、和胃、滋肾、补肝、解郁、健脾、化湿、运脾、养肝、泄热、和络、清胆、疏肝。（6）常用药物分布:共涉及中药280味,出现频次>90次的中药有40味,使用频率达71.00%,将其归纳为常用药物。使用频次最高的前12味中药依次是甘草、茯苓、陈皮、黄芩、法半夏、麦芽、枳壳、白芍、茵陈、竹茹、青蒿、夏枯草,出现频次均在400次以上,将其总结为核心药物。（7）关联规则分布:分别统计与不寐、小便黄、右胁疼痛、疲乏、食欲不振、大便溏6种症状,肝肾阴虚、胆胃不和、胆胃蕴热、肝脾不调、肝血不足、肝郁脾虚、脾虚肝旺7种病机,以及调肝、清和、清肝、清热、养血、培脾、益肾7种治法关联程度最高的前12味中药。并对所有处方涉及的280味中药与中药之间的关联规则进行统计,得出药物组合26组,药物配伍组方16组。（8）药物因子分布:采取因子分析结合主成分分析方法提取公因子,对医案所涉及280味中药内出现频次>60次的60味中药进行分析,提取出9个中药组方配伍。（9）药物系统R型聚类:借助SPSS 26.0分析系统,对本课题研究所涉及的所有中药进行系统R型聚类,对比参照后取出现频次>60次的60味中药进行分析,得出核心药对20组,核心药物组合7类。研究结论:（1）尤松鑫教授治疗慢性乙型肝炎常见症状和苔脉分别为:不寐、小便黄、右胁疼痛、疲乏、食欲不振、大便溏、牙龈出血、痞满、大便频数及胃脘不适;苔薄白、薄腻及薄黄;脉细、弦及细弦。（2）尤松鑫教授认为慢性乙型肝炎致病外因在于湿热疫毒,致病内因在于正气不充;病变以肝、脾、肾三脏虚损为主;总属本虚标实,虚实兼杂之证;病理因素多以湿热、气滞、血虚、阴亏为要,痰浊、瘀血为标;常见的病机改变有肝肾阴虚、胆胃不和、胆胃蕴热、肝脾不调、肝血不足及湿热内蕴等;其中肝肾亏虚,湿热未尽是疾病持续进展的关键病机。（3）尤松鑫教授辨治慢性乙型肝炎常用的治法为:清热利湿,益肾养肝,理气培脾,化痰除瘀等。其中清热药常选用黄芩,青蒿,夏枯草,青黛,牡丹皮,生地黄,栀子等;利水渗湿药常选用茯苓,茵陈,滑石,薏苡仁,泽泻,茯神,地肤子,黑大豆,海金沙等;补虚药常选用白芍,当归,白术,山药,党参,楮实子等;理气药常选用陈皮,枳壳,青皮等;化痰药常选用法半夏,竹茹等;活血化瘀药常选用郁金,怀牛膝,泽兰等。（4）尤松鑫教授辨治慢性乙型肝炎常用方剂为:蒿芩清胆汤、兰豆枫楮汤、左归丸、半夏泻心汤、小柴胡汤、柴胡疏肝散、清脾汤、六味地黄丸、逍遥散、枇杷清肺饮、四物汤、滋水清肝饮、二陈平胃散、痛泻要方、地黄饮子等,临证时尤教授随证灵活组方化裁,真正做到师其方而不泥其药。（5）尤松鑫教授辨治慢性乙型肝炎的学术思想有:调肝必兼利胆,治肝莫忘实脾,胆病需顾理胃,涵木滋水共进的治疗原则。以及清利湿热,祛邪先行;燮理气血,培本为要;除瘀消痰,推陈致新的诊疗思路。
赵壮志[9]（2019）在《瞬时弹性成像技术（FibroTouch）诊断慢乙肝患者肝纤维化的影响因素分析》文中研究说明目的:探讨瞬时弹性成像技术（FibroTouch,FT）诊断慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B,CHB）患者肝纤维化的影响因素,并评估其诊断慢乙肝患者肝纤维化的临床价值。方法:回顾性收集2015年11月至2017年2月在广西中医药大学附属瑞康医院肝病科门诊（住院）就诊的CHB患者778例,严格按照排除标准及剔除标准后,最终完全纳入306例研究对象,其中行肝脏穿刺病理活检术109例。采用FibroTouch检测CHB患者的肝脏弹性值（li ver stiffness measurement,LSM）,分析年龄、病程、身体质量指数（B ody Mass Index,BMI）、血小板（Platelet,PLT）、丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase,ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase,AST）、谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase,GG T）、总胆红素（Total bilirubin,TBIL）、白蛋白（Albumin,ALB）、球蛋白（Globulin,GLO）、白蛋白/球蛋白比值（A/G）、乙肝核心抗体（Anti-HBc,抗-HBc）、脾脏长度、脾脏厚度及门静脉宽度等指标对LS M值的影响;首先将纳入的306例研究对象采用双变量相关的统计学分析血清学、影像学、免疫学等指标对LSM值的影响;采用Logistic二元回归分析轻微肝纤维与肝纤维化阶段、肝硬化与非肝硬化阶段两个不同阶段的影响因素;再将纳入的109例同时接受FibroTouch检测与肝脏穿刺术的CHB患者,分析LSM值与肝脏组织病理分期的相关性,通过绘制ROC曲线评估FibroTouch技术诊断肝纤维化的诊断效能,明确Fibro Touch诊断CHB患者肝纤维化程度的临床价值。结果:1、根据LSM值分为轻微肝纤维化组、肝纤维化组、肝硬化组,发现LSM值与年龄、PLT、病程、ALT、AST、ALB、GLO、GGT、TBIL、脾脏长度、脾脏厚度差异具有统计学意义（P<0.05）;其中LSM值与年龄、病程、ALT、AST、GLO、GGT、TBIL、脾脏长度、脾脏厚度呈正相关（r>0）;与ALB、PLT呈负相关（r<0）;2、根据LSM值分为轻微肝纤维化与肝纤维化、肝硬化与非肝硬化两个不同的阶段;在轻微肝纤维化与肝纤维化阶段中,病程、年龄、PLT与LSM值差异具有统计学意义（P<0.05）,其系数分别为1.087、1.060、0.994;在肝硬化组与非肝硬化阶段中,ALT、GGT、脾脏长度与LSM值的差异具有统计学意义（P<0.05）,其系数分别为0.970、1.039、1.094;3、以肝脏组织病理分期为依据,将纳入的同时行肝脏穿刺术的109例CHB患者中,发现LSM值与肝脏组织病理分期具有显着高度相关（r=0.84,P<0.01）;FibroTouch在诊断轻微肝纤维化与肝纤维化期的曲线下面积为0.856（95%CI,0.733-0.978）,当LSM值的截断值为8.9kPa时,其相应的敏感性为71.43%,特异性为92.54%;FibroTouch在诊断肝硬化与非肝硬化期的曲线下面积为0.942（95%CI,0.897-0.987）,当LSM值的截断值为14.1kPa时,其相应的敏感性为82.35%,特异性为94.67%。结论:FibroTouch在诊断慢乙肝患者中其LSM值可能受年龄、病程、PLT、ALT、AST、ALB、GLO、GGT、TBIL、脾脏长度、脾脏厚度因素的影响;慢乙肝患者中肝纤维化不同阶段LSM值的影响因素可能不相同;FibroTouch对诊断轻微肝纤维化期与肝硬化期具有较高的价值。
郭群[10]（2019）在《天然牛磺酸复方治疗酒精性肝病的临床观察》文中提出目的:观察天然牛磺酸复方治疗酒精性肝病（肝郁脾虚兼血瘀证）的临床疗效。方法:将符合纳入标准的60例酒精性肝病患者,中医辨证符合肝郁脾虚兼血瘀证诊断标准,按随机数字表法随机分为对照组和治疗组。两组均在严格戒酒、充分休息、良好的营养支持基础上给予药物治疗,对照组30例给予复方甘草酸苷胶囊口服;治疗组30例予天然牛磺酸复方治疗,复方成分包括天然牛磺酸及参芪扶正化瘀方加减（黄芪30g丹参30g鳖甲10g柴胡12g芍药10g当归10g桃仁10g甘草6g等）。通过观察两种治疗方案对酒精性肝病患者治疗前后实验室指标、生存质量（通过临床症状自评表完成）、B超等来评价天然牛磺酸复方是否在治疗酒精性肝病（肝郁脾虚兼血瘀证）中存在优势,为推广该法在治疗酒精性肝病的临床运用中提供依据。结果:（1）治疗结束后,治疗组与对照组的总有效率分别为86.67%与76.67%,其中治疗组显效9人,显效率为30%,有效人数为17人,有效率56.67%,4人疗效不佳,无效率占比13.33%;对照组7人显效,组内占比23.33%,有效人数为16人,组内占比为53.33%,无效人数7人,无效率占比23.33%,两组患者经治疗后,治疗组的整体疗效优于对照组（p<0.05）。（2）治疗后两组患者B超情况均有改善,两组患者肝脏B超轻度病变人数均较治疗前明显增多,中度患者人数变化不大,重度患者人数减少,治疗前后组内比较（p<0.05）,治疗后组间比较（p>0.05）,说明两种治疗方案对患者B超病变改善情况均良好,组间比较无明显差异。（3）两种治疗方案对TC改善情况不明显,对ALT、AST、GGT、TG等指标均有不同程度的降低,治疗后两组组间改善情况无明显差异（p>0.05）,说明治疗组与对照组对肝功能及TG改善程度基本相同。（4）治疗组肝纤四项各指标均有所下降（p<0.05）,而对照组经治疗后肝纤四项无明显变化（p>0.05）,说明治疗组在抗肝纤维化方面疗效更佳。（5）两组患者中医症候积分均较治疗前明显下降,且下降幅度大于30%,说明两种治疗方案对中医症候的改善,均有不错的疗效,治疗后两组组间中医症候积分比较（p<0.05）,说明治疗组的治疗方案对中医症候改善情况更优。结论:天然牛磺酸复方可明显改善酒精性肝病（肝郁脾虚兼血瘀证）患者临床症状,减轻患者不适,有保护肝功能、减轻肝纤维化的作用,且无明显毒副作用。
二、肝纤维化研究的历史回顾与展望（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、肝纤维化研究的历史回顾与展望（论文提纲范文）
（1）柴芪益肝方治疗肝纤维化的临床和实验研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一章 中西医治疗肝纤维化的研究进展 |
| 第一节 西医诊断和治疗肝纤维化的研究进展 |
| 第二节 中医药治疗肝纤维化的研究进展 |
| 第二章 柴芪益肝方治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎肝纤维化的临床回顾性研究 |
| 前言 |
| 第一节 临床资料 |
| 第二节 分组与治疗 |
| 第三节 结果分析 |
| 第四节 讨论与小结 |
| 第三章 基于网络药理学探讨柴芪益肝方治疗肝纤维化的作用机制 |
| 前言 |
| 第一节 资料与方法 |
| 第二节 结果 |
| 第三节 讨论与小结 |
| 第四章 柴芪益肝方对四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化的作用及机制研究 |
| 前言 |
| 第一节 材料与研究方法 |
| 第二节 指标检测 |
| 第三节 结果 |
| 第四节 讨论与小结 |
| 结语 |
| 创新点 |
| 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
（2）基于真实世界的慢性乙型肝炎中西医结合治疗的回顾性队列研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 慢性乙型肝炎中西医治疗研究进展 |
| 1 真实世界研究的认识 |
| 1.1 真实世界研究概念 |
| 1.2 真实世界研究特点 |
| 1.3 真实世界研究与随机对照试验的区别 |
| 1.4 真实世界研究在中医药领域的发展现状 |
| 2 慢性乙型病毒性肝炎中西医治疗概况 |
| 2.1 慢性乙型肝炎流行病学 |
| 2.2 现代医学对慢性乙型肝炎治疗概况 |
| 2.3 中医学对慢性乙型肝炎的治疗概况 |
| 2.4 中西医结合治疗慢性乙型肝炎的治疗趋势 |
| 第二部分 基于真实世界的慢性乙型肝炎中西医结合治疗的回顾性队列研究 |
| 1 临床资料 |
| 1.1 病例来源 |
| 1.2 观察时间 |
| 1.3 诊断标准 |
| 1.4 纳入标准 |
| 1.5 排除标准 |
| 2 研究方案 |
| 2.1 研究类型及分组 |
| 2.1.1 研究类型 |
| 2.1.2 分组依据 |
| 2.2 治疗方式 |
| 2.2.1 抗病毒治疗 |
| 2.2.2 中医药治疗 |
| 2.3 病例资料收集 |
| 2.3.1 患者一般资料 |
| 2.3.2 实验室及影像学指标 |
| 2.3.3 药物治疗资料 |
| 2.4 随访形式 |
| 2.4.1 疗效观察指标 |
| 2.5 质量控制 |
| 2.6 统计方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究对象纳入情况 |
| 3.2 研究对象的基线情况 |
| 3.3 研究对象的中医药使用情况 |
| 3.4 肝硬化、肝癌发生情况 |
| 3.5 慢性乙型肝炎患者的肝硬化累积发生率分析 |
| 3.6 慢性乙型肝炎患者的肝癌累积发生率分析 |
| 3.7 慢性乙型肝炎患者发生肝硬化、肝癌风险的多因素分析 |
| 3.8 病毒学检测情况 |
| 3.9 血清lgHBV DNA(IU/ml)水平比较 |
| 3.10 血清ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL、AFP水平比较 |
| 讨论 |
| 1 慢性乙型肝炎中西医结合治疗的真实世界队列研究结果讨论 |
| 1.1 中西医结合治疗能降低临床不良结局的发生率 |
| 1.2 中西医干预下病毒学应答、突破发生率差异不显着 |
| 1.3 中西医结合治疗改善HBV DNA阴转率较西药组不显着 |
| 1.4 中西医结合治疗改善肝功能指标及AFP较西药组不显着 |
| 1.5 慢性乙型肝炎患者发生肝硬化、肝癌的多因素分析 |
| 1.6 中西医结合治疗组的中医药治疗分析 |
| 2 慢性乙型肝炎临床不良结局的影响因素 |
| 2.1 HBV持续感染和慢性乙型肝炎临床不良结局的关系 |
| 2.2 HBsAg定量和慢性乙型肝炎临床不良结局的关系 |
| 2.3 肝功能指标及AFP与慢性乙型肝炎临床不良结局的关系 |
| 结语 |
| 1 结论 |
| 2 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 文献综述 中医药治疗慢性乙型肝炎的研究进展 |
| 1 病因病机认识 |
| 2 证候分型认识 |
| 3 治则治法认识 |
| 4 中医药治疗方法临床应用的认识 |
| 4.1 慢性乙型肝炎临床常用中药汤剂、单味中药及中成药 |
| 4.2 临床多采用中西医结合治疗 |
| 4.3 特色的中医药外治法提供治疗新选择 |
| 5 中医药优势、困境与出路 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（3）周仲瑛教授从湿热瘀毒郁结复合病机辨治肝硬化经验知识网络研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 文献综述与理论研究 |
| 1. 肝硬化西医研究现状 |
| 1.1 流行病学调查 |
| 1.2 诊断与检查进展 |
| 1.3 西医治疗进展 |
| 1.4 问题与展望 |
| 2. 中医辨治肝硬化研究现状 |
| 2.1 血瘀证研究进展 |
| 2.2 肝硬化正虚血瘀病机认识 |
| 2.3 湿热瘀毒证研究进展 |
| 2.4 肝硬化湿热瘀毒证研究进展 |
| 2.5 中医辨证方法研究 |
| 2.5.1 传统中医辨证方法 |
| 2.5.2 当代中医辨证方法 |
| 2.6 问题与展望 |
| 3. 周仲瑛教授构建病机网络理论概要 |
| 第二部分 基于数据挖掘分析的国医大师周仲瑛教授从湿热瘀毒辨治肝硬化经验研究 |
| 1. 研究目的 |
| 2. 资料与方法 |
| 2.1 临床资料 |
| 2.2 研究方法 |
| 3. 研究结果与分析 |
| 3.1 证候分布与结果分析 |
| 3.2 病机分布与结果分析 |
| 3.3 药物因子分析 |
| 3.4 复杂网络分析 |
| 3.4.1 病机-症状复杂网络 |
| 3.4.2 病机-药物复杂网络 |
| 3.4.3 病理因素-药物网络 |
| 4. 讨论 |
| 4.1 一般情况讨论 |
| 4.2 证候讨论 |
| 4.3 病机讨论 |
| 4.4 药物讨论 |
| 4.5 复杂网络讨论 |
| 第三部分 当代其他名老中医辨治肝硬化医案数据挖掘研究 |
| 1. 研究目的 |
| 2. 资料与方法 |
| 2.1 文献来源 |
| 2.2 研究方法 |
| 3. 研究结果与分析 |
| 3.1 症状分布与结果分析 |
| 3.2 证型分布与结果分析 |
| 3.3 药物分布与结果分析 |
| 3.4 复杂网络分析 |
| 4. 讨论 |
| 4.1 证候分布结果对比 |
| 4.2 证型结果对比 |
| 4.3 用药结果对比 |
| 第四部分 周仲瑛教授从湿热瘀毒郁结辨治肝硬化学术思想研究 |
| 1. 血瘀是肝纤维化-肝硬化的核心病机 |
| 2. 肝硬化形成和加重过程中血瘀病机兼夹复合转化规律探讨 |
| 3. 湿热瘀毒郁结复合病机是肝硬化的基本病机关键 |
| 4. 周仲瑛教授从湿热瘀毒郁结辨治肝硬化的创新性分析 |
| 第五部分 周仲瑛教授从湿热瘀毒郁结辨治肝硬化经验要素知识网络研究 |
| 1 周仲瑛教授辨治肝硬化学术思想 |
| 1.1 基本病机: 湿热瘀毒郁结,肝脾肾亏虚 |
| 1.2 基本治法: 清化湿热瘀毒,清补并用 |
| 2 周仲瑛教授从湿热瘀毒郁结病机辨治肝硬化学术经验知识网络 |
| 2.1 湿热瘀毒郁结 |
| 2.2 肝脾肾亏虚 |
| 2.3 其他合并症 |
| 3. 典型病案分析 |
| 研究小结 |
| 1. 研究结论 |
| 2. 创新点 |
| 3. 存在问题及展望 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间取得的研究成果 |
| 发表学术论文 |
| 致谢 |
（4）肝豆扶木汤治疗Wilson病肝纤维化临床疗效及对TX-J小鼠肝纤维化作用机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 肝豆扶木汤联合西药综合治疗Wilson病肝纤维化临床疗效 |
| 1 资料与方法 |
| 2 统计学研究方法 |
| 3 研究结果 |
| 4 讨论 |
| 5 本研究的不足与展望 |
| 第二部分 肝豆扶木汤通过调控JNK信号通路改善TX-J小鼠肝纤维化机制研究 |
| 1.实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 统计学分析 |
| 4 结果 |
| 5 讨论 |
| 6 结论 |
| 7 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 综述 肝纤维化无创诊断研究新进展 |
| 参考文献 |
| 附录 1 统一肝豆状核变性(UWDRS)评分量表 |
| 附录 2 肝豆状核变性中医证候评分标准 |
| 个人简介 |
| 致谢 |
（5）二维剪切波弹性成像及超声波数域衰减系数在体实验无创诊断肝纤维化及治疗后随访的应用研究（论文提纲范文）
| 中英文缩写词对照表(Abbreviations) |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1 课题研究的目的和意义 |
| 2 国内外HF评估的研究现状和发展趋势 |
| 2.1 患者血清学检查指标诊断HF |
| 2.2 计算机断层扫描和核磁共振成像评估HF |
| 2.3 超声检查诊断HF |
| 2.4 组织声学参数测量技术 |
| 3 研究主要内容 |
| 第一部分 二维剪切波弹性成像及超声波数域衰减系数诊断HF分期应用价值的研究 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 一般资料 |
| 2.2 检查方法 |
| 2.3 病理学评估 |
| 2.4 统计学方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究对象一般临床资料分析 |
| 3.2 对照组和HF组杨氏弹性模量织及W-Ac参数值比较 |
| 3.3 正常对照组和HF各组之间杨氏弹性模量值及W-Ac参数值比较 |
| 3.4 杨氏弹性模量值及W-Ac参数值与各组METAVIR病理分期的相关性分析及ROC曲线 |
| 3.5 2D-SWE与 W-Ac诊断HF的诊断效能比较 |
| 4 讨论 |
| 4.1 2D-SWE技术及W-Ac技术诊断HF的理论基础 |
| 4.2 研究对象的一般临床资料说明 |
| 4.3 各组杨氏弹性模量值比较分析 |
| 4.4 各组W-Ac值比较分析 |
| 4.5 杨氏弹性模量值和W-Ac与 METAVIR病理分期的相关性及其诊断效能分析 |
| 4.6 W-Ac及2D-SWE诊断HF的效能比较 |
| 4.7 W-Ac方法的优缺点 |
| 5 结论 |
| 5.1 全文研究总结 |
| 5.2 论文创新点及展望 |
| 参考文献 |
| 第二部分 2D-SWE评价恩替卡韦治疗CHB疗效的研究 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 一般资料 |
| 2.2 治疗方法 |
| 2.3 血清学指标监测方法 |
| 2.4 2D-SWE监测方法 |
| 2.5 统计学方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究对象一般临床资料分析 |
| 3.2 两组治疗前后血清指标水平比较 |
| 3.3 对照组和研究组杨氏弹性模量值比较 |
| 3.4 杨氏弹性模量值与HF血清学指标的相关性分析 |
| 4 讨论 |
| 4.1 血清学指标及2-SWE随访EVT治疗后效果的理论基础 |
| 4.2 研究组和对照组治疗前后肝功能比较 |
| 4.3 研究组和对照组治疗前后血清学及组织学比较 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 综述 影像学检查在评估肝纤维化中的研究进展 |
| 参考文献 |
（6）基于“主客交”学说研究加减三甲散对肝纤维化大鼠WNT/β-catenin通路和lncRNA及mRNA表达谱的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 引言 |
| 第一部分 文献研究 |
| 1 祖国医学对肝纤维化的认识 |
| 1.1 病名探讨 |
| 1.2 病因病机探究 |
| 1.3 治法探讨 |
| 2 现代医学对肝纤维化的认识 |
| 2.1 肝纤维化的病因 |
| 2.2 肝纤维化的诊断 |
| 2.3 肝纤维化的治疗 |
| 3 本研究的理论基础 |
| 3.1 “主客交”学说 |
| 3.1.1 “主客交”学说的创立 |
| 3.1.2 “主客交”含义 |
| 3.1.3 “主客交”学说的发展 |
| 3.1.4 “主客交”学说的特点 |
| 3.2 “主客交”与肝纤维化 |
| 3.3 “主客交”之治疗——三甲散及加减运用 |
| 3.4 加减三甲散及其运用 |
| 4 肝纤维化与Wnt/β-catenin信号转导通路 |
| 4.1 肝星状细胞与肝纤维化 |
| 4.2 Wnt信号转导通路 |
| 4.3 Wnt/β-catenin与肝纤维化 |
| 5 LncRNA与肝纤维化 |
| 5.1 LncRNA概况 |
| 5.2 LncRNA在肝纤维化中的研究 |
| 第二部分 实验研究 |
| 1 实验一 加减三甲散功效对比及wnt信号通路研究 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.1.1 实验动物 |
| 1.1.2 实验主要试剂 |
| 1.1.3 实验主要仪器和设备 |
| 1.1.4 实验药物 |
| 1.1.5 实验场地 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 实验动物分组 |
| 1.2.2 干预用药的用法用量及制备方法 |
| 1.2.3 造模方法 |
| 1.2.4 药物干预方法 |
| 1.2.5 血清标本采集与处理 |
| 1.3 观察指标及方法 |
| 1.3.1 大鼠肉眼下观察 |
| 1.3.2 大鼠肝脏组织形态 |
| 1.3.3 血清肝功能指标观察 |
| 1.4 肝组织wnt2、β-catenin、GSK-3β蛋白表达量观测 |
| 1.5 统计学处理方法 |
| 1.6 实验结果 |
| 1.6.1 大鼠一般情况变化 |
| 1.6.2 大鼠肝脏组织形态变化 |
| 1.6.3 血清肝功能指标观察 |
| 1.6.4 肝组织wnt2、β-catenin、GSK-3β蛋白表达量变化 |
| 1.7 讨论 |
| 1.7.1 加减三甲散2号方的由来 |
| 1.7.2 对肝纤维大鼠模型的评价 |
| 1.7.3 对大鼠一般情况的影响 |
| 1.7.4 对大鼠肝脏病理形态的影响 |
| 1.7.5 对大鼠血清肝功能指标的影响 |
| 1.7.6 对肝组织wnt2、β-catenin、GSK-3β蛋白表达量的影响 |
| 2 实验二加减三甲散干预肝纤维化大鼠lnc RNA和 m RNA表达谱的研究 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 实验主要试剂 |
| 2.1.3 实验仪器和设备 |
| 2.1.4 实验药物 |
| 2.1.5 实验场地 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 实验动物分组 |
| 2.2.2 造模方法 |
| 2.2.3 干预用药的制备及用法用量 |
| 2.2.4 药物干预方法 |
| 2.2.5 标本采集与处理 |
| 2.3 观察指标及方法 |
| 2.3.1 大鼠肉眼下形态观察 |
| 2.3.2 小鼠肝脏组织形态 |
| 2.3.3 血清肝纤维化指标观察 |
| 2.4 高通量测序肝脏组织m RMA和 lnc RNA |
| 2.4.1 RNA抽提和质检 |
| 2.4.2 文库构建 |
| 2.4.3 上机测序 |
| 2.4.3.1 获得reads |
| 2.4.3.2 数据预处理 |
| 2.4.3.3 基因组比对(Mapping genome) |
| 2.4.4.4 基因饱和度分析 |
| 2.4.4.5 mRNA和lncRNA差异基因筛选 |
| 2.4.4.6 GO 富集分析和 KEGG pathway 富集分析 |
| 2.5 统计学处理方法 |
| 2.6 实验结果和分析 |
| 2.6.1 大鼠一般情况变化 |
| 2.6.2 大鼠肝脏组织形态变化 |
| 2.6.3 血清肝纤维化指标观察 |
| 2.6.4 大鼠肝脏组织mRNA表达谱的变化 |
| 2.6.5 大鼠肝脏组织lnc RNA表达谱的变化 |
| 2.7 讨论 |
| 2.7.1 对大鼠一般情况的影响 |
| 2.7.2 对大鼠肝脏病理形态的影响 |
| 2.7.3 对大鼠血清肝纤维化指标的影响 |
| 2.7.4 对大鼠肝脏组织lncRNA和mRNA的影响及与“主客交”的联系 |
| 结论 |
| 特色与创新 |
| 问题与展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附件 1:附图 部分原始图片 |
| 附件 2:文献综述 中成药治疗肝纤维化的临床研究进展 |
| 参考文献 |
| 附件 3:在读期间公开发表的学术论文、专着及科研成果 |
（7）肝苏颗粒抑制肝星状细胞的活化作用及机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 引言 |
| 第一部分 文献研究 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 资料来源 |
| 1.2 检索方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 肝苏颗粒文献检索结果 |
| 2.2 赶黄草文献检索结果 |
| 2.3 肝苏颗粒研究病种分类 |
| 2.4 赶黄草研究病种分类 |
| 2.5 肝苏颗粒治疗肝纤维化的情况 |
| 2.6 肝苏颗粒药效物质的研究情况 |
| 第二部分 实验研究 |
| 第一节 赶黄草总黄酮指纹图谱及含量鉴定研究 |
| 1.实验材料 |
| 1.1 实验药物 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 主要仪器 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 指纹图谱实验 |
| 2.1.1 指纹图谱色谱条件 |
| 2.1.2 溶液的制备 |
| 2.2 赶黄草总黄酮含量测定方法 |
| 2.2.1 芦丁对照品溶液配制 |
| 2.2.2 供试品溶液制备 |
| 2.2.3 显色剂溶液的制备 |
| 2.2.4 测定法 |
| 3.实验结果 |
| 3.1 赶黄草总黄酮指纹图谱 |
| 3.2 赶黄草总黄酮含量测定结果 |
| 第二节 赶黄草总黄酮对肝星状细胞的抑制作用研究 |
| 1.实验材料 |
| 1.1 实验细胞 |
| 1.2 实验药物 |
| 1.3 主要试剂 |
| 1.4 主要仪器 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 .细胞复苏与传代 |
| 2.1.1 细胞复苏 |
| 2.1.2 细胞传代 |
| 2.2 肝星状细胞活化模型的建立 |
| 2.2.1 MTT实验 |
| 2.2.2 ELISA实验 |
| 2.3 赶黄草总黄酮作用浓度的筛选 |
| 2.4 赶黄草总黄酮对活化后的LX-2细胞活力、细胞迁移、胶原收缩、分泌功能和凋亡的测定 |
| 2.4.1 活化后LX-2细胞活力测定 |
| 2.4.2 活化后LX-2细胞迁移试验 |
| 2.4.3 活化后LX-2细胞胶原收缩试验 |
| 2.4.4 活化后LX-2 细胞分泌ColⅠ、FN含量测定 |
| 2.4.5 活化后LX-2细胞凋亡测试 |
| 2.5 赶黄草总黄酮对活化后的LX-2 相关蛋白m RNA表达的作用 |
| 2.5.1 RNAiso Plus提取总RNA |
| 2.5.2 cDNA反转录 |
| 2.5.3 PCR扩增 |
| 2.6 赶黄草总黄酮对活化后的LX-2相关蛋白表达的作用 |
| 2.6.1 样品提取 |
| 2.6.2 BCA蛋白浓度测定法测蛋白浓度 |
| 2.6.3 western blot步骤 |
| 2.7 赶黄草总黄酮对TGF-β1/Smads通路抑制后的LX-2 的作用 |
| 2.7.1 对胶原收缩的作用 |
| 2.7.2 对相关蛋白表达的作用 |
| 2.8 统计学方法 |
| 3.实验结果 |
| 3.1 TGF-β1 诱导LX-2 细胞活化模型的浓度筛选结果 |
| 3.2 赶黄草总黄酮作用浓度的筛选结果 |
| 3.3 对TGF-β1 活化后的LX-2 细胞的活力、迁移能力、胶原收缩、分泌功能和凋亡的影响 |
| 3.3.2 对活化后LX-2细胞迁移的影响 |
| 3.3.3 对活化后LX-2细胞胶原收缩的影响 |
| 3.3.4 对活化后LX-2 细胞分泌Col I和 FN含量的影响 |
| 3.3.5 对活化LX-2细胞凋亡的影响 |
| 3.4 对TGF-β1 活化的LX-2 细胞相关蛋白表达的影响 |
| 3.4.1 对活化后LX-2细胞凋亡相关蛋白表达的影响 |
| 3.4.2 对活化后LX-2 细胞TGF-β1/Smads信号通路相关蛋白表达的影响 |
| 3.5 对TGF-β1/Smads信号通路相关蛋白m RNA水平的影响 |
| 3.6 对TGF-β1/Smads通路抑制后的LX-2 细胞的影响 |
| 3.6.1 对胶原收缩的作用 |
| 3.6.2 对相关蛋白表达的影响 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 创新点 |
| 问题与展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录1 :综述 肝纤维化中西医研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录2 :在读期间公开发表的学术论文、专着及科研成果 |
（8）尤松鑫教授辨治慢性乙型肝炎的临证经验研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一章 慢性乙型肝炎理论研究综述 |
| 1. 中医学对慢性乙型肝炎的认识 |
| 1.1 病名溯源及历史沿革 |
| 1.2 病因病机探究 |
| 1.3 辨证施治探讨 |
| 1.4 中医药临床治疗 |
| 2. 现代医学对慢性乙型肝炎的研究进展 |
| 2.1 概述及流行病学 |
| 2.2 病因及发病机制 |
| 2.3 诊断方法 |
| 2.4 诊疗进展 |
| 第二章 尤松鑫教授辨治慢性乙型肝炎临床医案研究 |
| 1. 临床资料 |
| 1.1 医案来源 |
| 1.2 医案标准 |
| 2. 研究方法 |
| 2.1 医案收集与整理 |
| 2.2 数据预处理 |
| 2.3 录入信息和数据库建立 |
| 2.4 统计学分析 |
| 3. 研究结果 |
| 3.1 基本资料统计结果 |
| 3.2 频数分析统计结果 |
| 3.3 关联规则统计结果 |
| 3.4 基于因子分析的组方配伍结果 |
| 3.5 基于药物系统R型聚类的组方配伍结果 |
| 第三章 医案研究结果归纳与分析 |
| 1. 一般情况分布 |
| 2. 症状分布 |
| 2.1 不寐 |
| 2.2 小便黄 |
| 2.3 右胁疼痛 |
| 2.4 疲乏 |
| 2.5 食欲不振、痞满、胃脘不适、牙龈出血 |
| 2.6 大便溏、大便频数 |
| 3. 舌苔脉象分布 |
| 3.1 舌苔 |
| 3.2 脉象 |
| 4. 病机分布 |
| 5. 治法分布 |
| 6. 药物分布 |
| 6.1 补虚药 |
| 6.2 利水渗湿药 |
| 6.3 清热药 |
| 6.4 理气药 |
| 6.5 化痰药 |
| 6.6 消食药 |
| 7. 关联规则结果 |
| 7.1 症状-中药 |
| 7.2 病机-中药 |
| 7.3 治法-中药 |
| 7.4 中药-中药 |
| 8. 药物因子分析 |
| 9. 药物系统R型聚类 |
| 9.1 核心药对结果 |
| 9.2 核心药物组合结果 |
| 10. 学术思想总结及典型医案举隅 |
| 第四章 研究成果及问题展望 |
| 1. 研究成果 |
| 2. 研究过程中的不足 |
| 3. 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读硕士学位期间取得的学术成果 |
| 致谢 |
（9）瞬时弹性成像技术（FibroTouch）诊断慢乙肝患者肝纤维化的影响因素分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象数据收集 |
| 1.2 研究方法 |
| 1.3 观察指标 |
| 1.4 统计学处理 |
| 2 研究结果 |
| 2.1 入选患者一般资料 |
| 2.2 慢乙肝患者不同阶段的LSM值影响因素分析 |
| 2.3 轻微肝纤维化与肝纤维化阶段LSM值的影响因素 |
| 2.4 肝硬化与非肝硬化阶段LSM值的影响因素 |
| 2.5 LSM值与肝脏组织病理的相关性分析 |
| 3 讨论 |
| 3.1 研究结果分析 |
| 3.2 本课题的国内外研究现况 |
| 3.3 局限性 |
| 3.4 展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 缩略词表 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历及攻读学位期间获得的科研成果 |
（10）天然牛磺酸复方治疗酒精性肝病的临床观察（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 1 文献研究 |
| 1.1 现代医学对酒精性肝病的认识 |
| 1.1.1 肝硬化的病因 |
| 1.1.2 酒精性肝病的流行病学特征 |
| 1.1.3 酒精性肝病的发病机制 |
| 1.1.4 肝纤维化的形成机理 |
| 1.1.5 酒精性肝纤维化的诊断 |
| 1.1.6 现代医学对酒精性肝病的治疗状况 |
| 1.1.7 酒精性肝病带来的社会、心理问题 |
| 1.2 中医对酒精性肝病的认识 |
| 1.2.1 中医对肝脏的生理特性认识 |
| 1.2.2 中医对酒精性肝病病名的认识 |
| 1.2.3 中医治疗酒精性肝病的研究 |
| 2 临床研究 |
| 2.1 试验设计 |
| 2.2 资料与方法 |
| 2.2.1 研究对象 |
| 2.2.2 诊断标准 |
| 2.2.3 纳入标准 |
| 2.2.4 排除标准 |
| 2.2.5 病例剔除和脱落标准 |
| 2.2.6 药物及治疗方法 |
| 2.2.7 观察指标 |
| 2.2.8 疗效判定 |
| 2.2.9 统计学方法 |
| 2.3 临床资料分析 |
| 2.3.1 两组患者性别比较 |
| 2.3.2 两组患者平均年龄及饮酒史比较 |
| 2.3.3 治疗前B超病变程度比较 |
| 2.3.4 治疗前肝功能、血脂常用指标比较 |
| 2.3.5 治疗前血清肝纤四项指标比较 |
| 2.3.6 治疗前两组中医症候积分比较 |
| 2.4 研究结果 |
| 2.4.1 两组患者治疗后肝功能指标比较 |
| 2.4.2 两组患者治疗后肝纤4 项比较 |
| 2.4.3 治疗后两组患者腹部彩超结果比较 |
| 2.4.4 两组患者治疗后中医证候积分 |
| 2.4.5 两组患者治疗后临床总有效率 |
| 2.4.6 试验完成情况与安全性 |
| 3 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 缩略词表 |
| 综述 酒精性肝病研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历及攻读学位期间获得的研究成果 |
四、肝纤维化研究的历史回顾与展望（论文参考文献）
- [1]柴芪益肝方治疗肝纤维化的临床和实验研究[D]. 周怡驰. 北京中医药大学, 2021(01)
- [2]基于真实世界的慢性乙型肝炎中西医结合治疗的回顾性队列研究[D]. 张佳. 湖北中医药大学, 2021(09)
- [3]周仲瑛教授从湿热瘀毒郁结复合病机辨治肝硬化经验知识网络研究[D]. 王盼盼. 南京中医药大学, 2021(01)
- [4]肝豆扶木汤治疗Wilson病肝纤维化临床疗效及对TX-J小鼠肝纤维化作用机制研究[D]. 杨悦. 安徽中医药大学, 2021(01)
- [5]二维剪切波弹性成像及超声波数域衰减系数在体实验无创诊断肝纤维化及治疗后随访的应用研究[D]. 何丹青. 安徽医科大学, 2021(01)
- [6]基于“主客交”学说研究加减三甲散对肝纤维化大鼠WNT/β-catenin通路和lncRNA及mRNA表达谱的影响[D]. 成茂源. 成都中医药大学, 2020(01)
- [7]肝苏颗粒抑制肝星状细胞的活化作用及机制研究[D]. 余蕾. 成都中医药大学, 2020(02)
- [8]尤松鑫教授辨治慢性乙型肝炎的临证经验研究[D]. 於仁俊. 南京中医药大学, 2020(08)
- [9]瞬时弹性成像技术（FibroTouch）诊断慢乙肝患者肝纤维化的影响因素分析[D]. 赵壮志. 广西中医药大学, 2019(03)
- [10]天然牛磺酸复方治疗酒精性肝病的临床观察[D]. 郭群. 广西中医药大学, 2019(03)
标签：代偿期肝硬化论文; 肝纤维化指标检查论文; 病理检查论文; 中医论文; 健康论文;