一、三唑类抗真菌药物构效关系（论文文献综述）
徐航[1]（2021）在《真菌CYP51含硒小分子抑制剂的设计、合成及生物活性研究》文中进行了进一步梳理目前真菌感染的治疗,特别是侵袭性真菌感染的治疗,面临着极大的挑战:真菌感染类型的变化及真菌变异速度的加快,导致耐药菌株的出现增多,而可用于临床的抗真菌药物种类有限,且缺点明显,远不能满足临床上真菌感染的治疗需求。因此,发现结构新颖、高效低毒的抗真菌先导化合物对于研发治疗侵袭性真菌感染药物意义重大。目前,解决这一问题可以从三方面着手:①发现新的抗真菌药物靶点、研究真菌产生耐药的机制与抗真菌药物应用的关系。②在已有的优势靶点中开发新骨架化合物或引入其它抗真菌机制。③对现有药物进行结构改造。显然,后两者为经济实用且研发周期较短的药物研究策略。真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51）是目前上市的抗真菌药物最多的作用靶点,该酶参与真菌细胞膜的主要成分麦角甾醇的生物合成过程,抑制该靶点可有效地抑制真菌繁殖。目前,临床应用的治疗侵袭性真菌感染的CYP51抑制剂类抗真菌药均为氮唑类化合物,鉴于氮唑类药物的广谱抗真菌活性、确切的疗效和结构多样性等方面的优势,仍有巨大的结构改造空间从而开发出更加广谱、高效、低抗性且低毒的新型CYP51抑制剂。相关研究表明,有机硒化合物具备多种生物活性,含硒小分子化合物的抗真菌活性研究亦有多篇报道。有机硒药物化学的研究方向之一是如何有效地在药物分子中引入含硒官能团或含硒结构,从而改善或改变药物分子的生物活性。课题组前期的研究工作中发现了大量具有优良抗真菌活性的含硒化合物,同时证明在抗真菌化合物中引入有机硒结构可以有效地增强化合物的抗真菌活性和改善相关药代动力学性质。因此,有机硒化合物在抗真菌药物研发领域具有重要的研究价值与开发前景。本文通过对已有的真菌CYP51抑制剂的构效关系总结,结合课题组前期含硒抗真菌化合物的研究成果,依据相关药物研发策略,设计并合成了四类共计132个目标化合物,并系统进行了药理活性评价和作用机制研究。目标化合物均未见文献报道,其结构均通过1H NMR、13C NMR和HRMS进行了确证。首先,采用骨架跃迁的药物设计策略对经典的CYP51氮唑类抑制剂的结构骨架进行修饰,通过引入1,2,3-硒二唑结构片段,设计并合成了具有1,2,3-硒二唑结构的S系列目标化合物（S01～S24）24个。通过对目标化合物进行体外抗真菌活性筛选,发现化合物S01、S03、S07和S11具有良好的体外抑菌活性的同时,还具有一定程度的杀真菌活性和抗白色念珠菌生物被膜活性。此外,部分化合物还表现出对氮唑类耐药真菌具有良好的抑制和杀灭活性,显示出其在治疗多药耐药真菌感染方面具有重要研究前景。针对化合物S07的抗真菌机制研究表明,S07具有中等程度的CYP51抑制活性和促真菌细胞内源性活性氧（ROS）生成的活性。采用分子对接方法研究了化合物S07与真菌CYP51（PDB ID:4UYM）的作用模式。细胞毒实验表明,目标化合物具有中等强度的细胞毒性。在S系列目标化合物的生物活性和构效关系研究中发现,具有CYP51抑制活性和促真菌细胞ROS生成活性双重作用机制的目标化合物具有较突出的抗真菌活性。基于这一研究结果,本文采用分子融合策略,分别将联二硒醚和硒醚结构引入CYP51氮唑类抑制剂结构骨架中,设计并合成了 18个具有联二硒醚结构的M系列目标化合物（M01～M18）和18个具有硒醚结构的N系列目标化合物（N01～N18）。初步体外抗真菌活性评价结果表明,部分目标化合物具有良好的抑菌活性和杀菌活性,其中代表化合物M01、M03、M05、N02、N03和N05不仅具有良好的抗耐药菌活性,还具有一定的抗白色念珠菌生物被膜活性。抗真菌机制研究表明,化合物M01和N03不仅对真菌CYP51有良好的抑制活性,还具有良好的促真菌细胞ROS生成活性。后续的细胞毒实验、溶血实验和体外肝微粒体稳定性实验表明,联二硒醚类化合物相比于硒醚类具有更低的毒性、极低的溶血性,具有良好的代谢稳定性。体内药效学实验表明,化合物M01在小鼠体内具有较好的抗真菌活性,可以显着降低小鼠肾脏载菌量,同时,小鼠体内毒性实验结果表明化合物具有低毒性。采用分子对接方法研究了化合物M01和N03与真菌CYP51（PDB ID:5TZ1）的作用模式,为进一步的化合物结构优化提供了依据。基于上述S、M和N系列化合物的生物活性及构效研究结果,选择具有促真菌产生ROS活性的氮唑类抗真菌药物咪康唑为先导化合物,运用生物电子等排原理,设计并合成了 30个咪康唑的含硒类似物（A01～A30）,体外抗真菌活性测试表明,目标化合物对测试的8种普通菌株和5种氮唑类耐药菌株均具有明显的抑制活性。其中目标化合物A03具有比咪康唑更强的杀菌活性和抗生物被膜活性,进一步的机制研究表明,A03具有比阳性对照药咪康唑、氟康唑更强的CYP51抑制活性,并具有同咪康唑相当的促真菌ROS生成活性。然而,进一步的细胞毒实验、溶血实验和体外肝微粒体稳定性实验表明,A03具有中等程度的细胞毒性、潜在的溶血性和较差的肝微粒体稳定性,因此,作为苗头化合物,需要对A03进行进一步的结构优化。为了改善苗头化合物A03的潜在溶血作用、细胞毒性和较差的代谢稳定性,通过对其进行结构优化,设计、合成共42个B、C系列目标化合物（B01～B28和C01～C14）。体外抗真菌活性研究发现,化合物B17具有较好的抗真菌活性,且比A03具有更低的代谢速率、细胞毒性和溶血作用。同时,B17亦显示出的较好的杀菌活性和抗生物被膜活性,且对氮唑类耐药菌株具有良好的抑制活性。进一步的抗真菌作用机制研究表明,化合物B17具有良好的CYP51抑制活性和促真菌ROS生成活性。体内抗真菌活性实验表明,B17在小鼠体内可明显降低小鼠肾脏载菌量,具有良好的体内活性。针对目标化合物B17的药代动力学评价和分子对接研究进一步阐明了其作用机制和作为抗真菌先导化合物的研究潜质,为后续的研究工作提供了研究基础。本文的研究工作积极探索和拓展了有机硒化合物在抗真菌药物领域的应用,也为基于具有CYP51抑制活性和促真菌细胞ROS生成活性双重作用机制的抗真菌新药研究提供了新思路和研究基础。
隋彦斐[2]（2021）在《嘧啶唑类新化合物的设计合成及其抗真菌作用研究》文中指出真菌感染的高发病率和高死亡率引起了人们的关注。尽管有许多临床药物用于真菌感染的治疗,但抗生素的误用和滥用、免疫抑制的个体数量的增加以及新出现的真菌物种导致了严重的耐药性,这使现有的药物的药效变得十分有限,因此,迫切需要开发新型抗真菌药物。嘧啶类化合物在天然和合成的物质中占有重要的地位。基于嘧啶在药物化学中的重要意义,人们对嘧啶及其衍生物进行了大量的药理研究,尤其是在抗真菌领域。嘧啶类化合物能够通过阻断核酸DNA和RNA的合成,从而发挥抗真菌效力。唑类在临床抗真菌药物中使用非常广泛,可通过非共价键作用与生物大分子相结合,从而干扰真菌的细胞膜合成过程。然而,耐药性的出现为唑类药物的临床使用带来了严峻的挑战,这促进了唑类化合物的结构改造和修饰。根据嘧啶类化合物的研究进展以及本课题组唑类抗微生物的研究工作,本论文设计合成了一系列嘧啶唑类新化合物,测定化合物抗真菌活性、研究高活性化合物成药性、探究抗真菌机理,具体研究工作如下:1.综述了嘧啶类化合物在抗真菌领域的研究状况,包括嘧啶酮类、氨基嘧啶类、巯基嘧啶类、稠合嘧啶类等方面,并对其研究发展趋势进行了展望。2.嘧啶唑类新化合物的合成:（a）嘧啶酮咪唑烯类新化合物的制备:以巴比妥酸、2-丁基-4-氯-5-咪唑醛为起始原料,在乙醇中经过三乙烯二胺催化,通过羟醛缩合得到嘧啶酮咪唑烯Ⅱ-2。中间体Ⅱ-2再与一系列卤代化合物经过亲核取代反应得到嘧啶酮咪唑烯目标化合物Ⅱ-3-5。（b）嘌呤噻唑类新化合物的制备:乙酰噻唑Ⅲ-1在冰醋酸中经溴素处理得到溴乙酰噻唑Ⅲ-2,Ⅲ-2在乙腈中经碳酸钾处理与6-氯嘌呤Ⅲ-3反应得到嘌呤噻唑中间体Ⅲ-4,中间体Ⅲ-4在乙醇中经过三乙胺催化与脂环胺反应生成相应的嘌呤噻唑目标化合物Ⅲ-6a-d。其中,嘌呤噻唑中间体Ⅲ-4与哌嗪反应生成哌嗪嘌呤噻唑Ⅲ-5,然后化合物Ⅲ-5在乙腈中经碳酸钾处理与卤代化合物经亲核取代反应得到相应的哌嗪类嘌呤噻唑目标化合物Ⅲ-7-11。（c）嘌呤氨基噻唑肟类新化合物的制备:以6-氯嘌呤为起始原料,在乙醇中经三乙胺催化与哌嗪反应得到哌嗪嘌呤IV-2,中间体IV-2在乙醇中经过三乙胺催化与化合物2-甲氧亚氨基-2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-硫代乙酸苯胼噻唑酯反应得到嘌呤氨基噻唑肟中间体IV-3,该中间体与不同的卤代化合物经亲核取代反应得到一系列相应的嘌呤氨基噻唑肟类目标化合物IV-4-6。3.所有新化合物的结构由1H NMR、13C NMR、和HRMS证实,部分化合物经HPLC检测纯度。4.根据临床标准测试法（CLSI）测试了目标化合物的抗真菌活性。研究表明,部分嘧啶唑类化合物能够明显的抑制真菌的生长。在系列Ⅱ嘧啶酮咪唑烯类化合物中,部分化合物如丁基Ⅱ-3b、烯丙基Ⅱ-4a、炔丙基类Ⅱ-4b显示出优良的活性,尤其4-氟苄基嘧啶酮咪唑烯Ⅱ-5f对白色念珠菌的活性最好,MIC值为1μg/m L,活性优于参考药物氟康唑（MIC=4μg/m L）。在系列Ⅲ嘌呤噻唑类化合物中,大部分化合物对白色念珠菌的活性较好,其中乙酸乙酯嘌呤噻唑衍生物Ⅲ-8c对所测真菌具有良好的活性,对白色念珠菌的MIC值为1μg/m L,优于参考药物氟康唑。在系列IV嘌呤氨基噻唑肟类化合物中,间氯和对氯苄基嘌呤噻唑肟IV-6a、IV-6b具有较好的活性,其中对硝基苄基衍生物IV-6h对热带假丝酵母菌的MIC值达到1μg/m L,优于参考药物氟康唑（MIC=8μg/m L）。研究表明化合物Ⅱ-5f、Ⅲ-8c和IV-6h具有潜在的抗真菌应用前景,因此对它们进行了进一步的探究。5.成药性研究:（a）真菌耐药性发展探究:经过16天传代培养,研究发现高活性化合物Ⅱ-5f、Ⅲ-8c和IV-6h比参考药物氟康唑更难诱导真菌耐药性发展。（b）杀菌动力学研究:高活性分子Ⅱ-5f和Ⅲ-8c在一定浓度下显示出比参考药物氟康唑更快速、更显着的杀白色念珠菌作用。（c）细胞毒性测试:化合物Ⅱ-5f和Ⅲ-8c均显示出较低的血液毒性,溶血率较低。另外,化合物Ⅱ-5f对人宫颈癌细胞（He La）和人源胚胎肾细胞（HEK-293T）具有低细胞毒性;化合物Ⅲ-8c对人正常胚胎肝细胞（LO2）显示较低细胞毒性。这说明,高活性化合物能够选择性地抑制真菌的生长。（d）药物联用研究:化合物Ⅲ-8c与氟康唑联合使用研究发现,两者对白色念珠菌表现的是协同作用,对热带假丝酵母菌表现出加和作用。6.抗真菌机制研究:（a）真菌细胞壁的破坏:化合物Ⅲ-8c能够破坏真菌的细胞壁,进而显示良好的抑制效果。（b）真菌细胞膜的破坏:化合物Ⅱ-5f、Ⅲ-8c和IV-6h可造成念珠菌细胞膜通透性增加,进而造成细胞死亡。（c）与DNA的相互作用:化合物Ⅱ-5f可以通过紫外-可见光谱测试与小牛胸腺DNA的相互作用,通过进一步实验表明,化合物Ⅱ-5f能够嵌入DNA,造成DNA双链的解螺旋,因此,DNA的正常复制受到阻碍。（d）与CYP51的分子对接研究:化合物Ⅱ-5f和IV-6h能够与14α-去甲基化酶CYP51形成超分子相互作用,从而抑制真菌细胞膜主要成分麦角甾醇的合成,进而抑制真菌的生长。（e）真菌细胞氧化应激:化合物Ⅲ-8c能够造成白色念珠菌内氧化还失衡,ROS和RNS升高,GSH活性下降,最终导致真菌细胞氧化损伤甚至死亡。（f）真菌细胞代谢:化合物Ⅲ-8c和IV-6h地阻碍了念珠菌细胞的正常代谢。本论文共合成化合物76个,其中新化合物69个,包括目标化合物66个,分别为嘧啶酮咪唑类化合物19个、嘌呤噻唑类化合物31个和嘌呤噻唑肟类化合物16个。其中,一些目标化合物抗真菌活性强于参考药物氟康唑或与之相当,高活性化合物具有低毒性、低耐药性发展趋势、高效的杀菌能力,并且能够干扰膜的完整性以及影响DNA复制,造成氧化损伤以及阻碍正常代谢,因此,这些高活性化合物作为临床抗真菌药物候选者值得进一步研究。
韩贵焱[3]（2020）在《新型抗耐药真菌先导化合物的设计、合成与生物活性研究》文中研究指明近年来,侵袭性真菌感染（IFIs）发病率明显上升。然而,现有治疗IFIs的药物种类少,且耐药现象日益严重,导致IFIs患者死亡率居高不下,严重威胁人类健康。因此,亟需研发新型抗真菌药物,尤其是对耐药真菌有效的药物。随着真菌耐药机制、耐药相关信号通路的阐明,信号通路中多个关键蛋白被认为是潜在的抗真菌靶标,其抑制剂的抗真菌活性已得到验证,为发现新型抗真菌药物奠定了研究基础。本论文基于真菌组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和热休克蛋白90（Hsp90）,设计、合成了新型CYP51/HDAC双靶点抑制剂、Hsp90抑制剂和Hsp90/HDAC双靶点抑制剂,并通过对目标化合物进行体内外活性评价和作用机制研究,发现一系列全新的抗真菌先导化合物,为研发全新作用机制的抗真菌新药奠定了基础。一、新型CYP51/HDAC双靶点抑制剂的设计、合成及抗真菌活性研究羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51）是唑类抗真菌药物的作用靶标。本研究将唑类药物与HDAC抑制剂的关键药效团进行融合,设计合成了29个CYP51/HDAC双靶点抑制剂。体外活性研究显示,大部分目标化合物不仅对敏感真菌表现出良好的抑制活性,而且对唑类药物耐受的真菌也显示出较强的抑制作用。其中,代表化合物B8和C6对多株耐药真菌的MIC80值分别达到2-8μg/m L和0.25-0.5μg/m L。进一步的活性研究显示,化合物B8和C6均能够抑制麦角甾醇的合成,抑制真菌细胞HDAC活性。对化合物作用下耐药基因的表达水平进行测定,结果表明化合物B8和C6能够下调CYP51基因（ERG11）和外排泵基因（CDR1、CDR2、MDR1）的表达。其中,化合物对外排泵基因表达的影响通过罗丹明6G外排实验进行了验证。进一步的机制研究表明,化合物B8和C6能够抑制耐药真菌生物被膜的形成与菌丝态的产生,下调菌丝与被膜相关基因（EFG1、TEC1、CPH1、ALS3）的表达。在IFIs的小鼠模型中,化合物B8和C6经腹腔注射和灌胃给药均能够显着降低小鼠肾脏的荷菌量,且腹腔注射给药能够显着延长感染小鼠的存活时间。二、新型Hsp90抑制剂的设计、合成及抗真菌与抗肿瘤一体化治疗研究恶性肿瘤患者是IFIs的易感人群。由于现有抗真菌药物耐药现象严重,因此发现具有抗耐药真菌和抗肿瘤双重作用的药物对于肿瘤患者治疗和预后具有重要意义。Ganetespib是一种应用于肿瘤治疗的临床在研Hsp90抑制剂。本研究首先证实了Ganetespip具有良好的协同抗耐药真菌活性（FICI=0.023-0.039）,适合作为发现抗耐药真菌和抗肿瘤一体化治疗药物的先导化合物。进一步通过烷基引入、烷基替换和生物电子等排的策略对Ganetespib进行结构改造,设计合成了30个新型Hsp90抑制剂。体外活性研究显示,大部分目标化合物对Hsp90α显示出较强的抑制活性、同时具有良好的协同氟康唑抗耐药真菌活性和抗肿瘤活性。其中,代表化合物F3和F5的协同抗耐药真菌活性（FICI分别为0.047-0.063和0.039-0.063）和抗肿瘤活性（IC50分别为0.025-0.15μM和0.021-0.23μM）与Ganetespib相当。进一步的抗耐药真菌作用机制研究表明,化合物F3和F5均能够显着下调耐药基因（ERG11、CDR1、CDR2、MDR1）的表达,减少罗丹明6G外排,抑制耐药真菌生物被膜的形成以及影响被膜相关基因的表达;初步抗肿瘤作用机制研究表明,化合物F3和F5能够阻滞HEL细胞的细胞周期于G0/G1期。三、新型Hsp90/HDAC双靶点抑制剂的设计、合成及抗真菌活性研究为实现对真菌钙离子/钙调蛋白信号通路的双重阻断,本研究通过融合Ganetespib和HDAC抑制剂的关键药效团,设计合成了17个Hsp90/HDAC双靶点抑制剂。通过体外活性评价,初步总结了目标化合物的构效关系。其中,代表化合物J5和J9对Hsp90α和HDAC显示出较强的抑制活性,并具有良好的协同氟康唑抗耐药真菌活性,而且细胞毒性较弱。进一步的抗耐药真菌机制研究表明,化合物J5和J9均能够抑制耐药真菌生物被膜的形成,影响被膜相关基因的表达。此外,化合物J5还能够下调耐药基因ERG11和CDR1的表达。在体内侵袭性耐药白念珠菌感染的小鼠模型,化合物J5和J9与FLC联用具有协同治疗效果,可显着降低IFIs小鼠肾脏荷菌量和减轻肾脏感染特征。
焦淑琳[4]（2020）在《新型1,2,4-三氮唑类化合物的合成及抗菌活性研究》文中认为1,2,4-三唑类抗菌药物因其高选择性、低毒性、高抗菌活性及优异的药代动力学等特点成为抗细菌、真菌感染的首选药物。然而,抗菌药物的过度使用引发的耐药性等问题,使得研究者不断去开发能克服现有药物的耐药性和毒性的新型抗菌药物。本论文根据分子药物设计原理,以三氮唑为母核,设计合成一系列含有三氟甲基的1,2,4-三氮唑类新化合物,并对其抗菌活性、作用机制及给药系统进行了评价,为抗菌新药的开发和临床应用提供理论和实践基础。具体工作叙述如下:1、概述了抗菌药物的作用机制、抗真菌药物研究进展及1,2,4-三氮唑类化合物的应用研究。2、以4-三氟甲基水杨酸/水杨酸和水杨酰胺为原料,采用一锅法,经亲核取代反应得关键中间体,并与不同取代基的肼基化合物环合,合成了11个含三氟甲基的1,2,4-三氮唑类目标化合物,并采用核磁共振氢谱、碳谱、质谱和红外光谱等确证其结构。3、利用单晶X射线衍射法测定了化合物7的晶体结构,该单晶为单斜晶系,属于P21/c空间群。通过Hirshfeld表面分析了分子间的相互作用,量化分子间的强弱作用力贡献值,结果表明H…F的表面力比为19.9%、O…H的表面力比为17.9%,说明该化合物分子间主要存在F-H…F、O-H…O两种形式的强氢键。4、以抗细菌药物依诺沙星和抗真菌药物伏立康唑作为阳性对照药物,运用二倍稀释法、平板计数法测试了19种1,2,4-三氮唑类化合物的体外抑菌活性。该19种化合物对三种细菌（金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌）和两种真菌（白色念珠菌、黑曲霉）均表现出较好的抗菌活性,化合物的最低药物浓度(MIC90)多数集中在0.125-16μg/mL。其中,化合物7对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的MIC90均小于0.125μg/mL,和上市药物依诺沙星的活性相当;化合物7对白色念珠菌的MIC90达到0.5μg/mL,抗菌活性是伏立康唑(MIC90为2μg/mL)的4倍。5、以目标化合物7为模型药物,纳米金属有机框架ZIF-8为包材,建立了一种新型p H响应释放的纳米药物输送系统。该纳米载药系统对化合物7有着较高的载药率（9.16%）,在弱酸性条件下,48 h的药物累积释放率达到78.1%,通过平板计数法发现TPHMB@ZIF-8白色念珠菌菌落数明显少于纯化合物7的菌落数目,表明ZIF-8与化合物7有着良好的协同抗菌能力。
李晓琴,李楠[5]（2017）在《三唑类抗真菌药物的降解机制》文中进行了进一步梳理三唑类抗真菌药物的研究和开发是新药研究的热点,其降解产物和降解机制的研究有益于此类药物的开发和利用。本文以临床常用的三唑类抗真菌药物氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑为对象,分别从C-2位侧链取代基、苯环上的卤素及R3侧链取代基团3三个方面,对三唑类抗真菌药物的降解机制进行综述。
程宇,王辉,Dinesh Addla,周成合[6]（2016）在《唑类超分子药物研究与应用》文中认为基于非共价键力的超分子化学发展非常迅猛,在化学、物理、材料科学、信息科学以及医药等领域显示出广泛的应用前景和巨大的开发价值.唑类化合物如咪唑、噻唑、恶唑、吡唑、三唑、四唑和咔唑等具有特殊的含氮芳杂环结构,可通过非共价键力与无机物和/或有机物形成络合物超分子,表现出广泛的生物活性.近些年来,唑类超分子在医药领域发展迅速,已成为研究热点领域之一.结合本课题组相关研究工作,参考国内外近五年文献,系统地综述了唑类超分子作为药物在抗癌、抗细菌、抗真菌、杀虫、抗糖尿病、降血压、消炎等方面的研究与应用,并展望了其未来可能的发展趋势.
叶姣[7]（2015）在《3,3-二甲基-1-（1,2,4-三唑-1-基）丁-2-酮肟醚和腙衍生物的合成与抑菌活性》文中研究说明基于三唑类杀菌剂的作用机理和构效关系,以三唑酮为先导物,保留三唑环和叔丁基,对其羰基侧链进行修饰,将同样具有杀菌活性的肟醚、腙、恶二唑和噻唑等基团进行拼合,设计并合成肟醚、肟醚酰腙、肟醚恶二唑和噻唑腙四类结构新颖的三唑类化合物,在符合药效团模型特征基团的基础上,通过改变侧链的长度、宽度、柔性以及取代基的亲电性和疏水性等性质来寻找抑制剂与14α-脱甲基化酶（CYP51）的最佳匹配。以3,3-二甲基-1-（1H-1,2,4-三唑基）丁-2-酮为起始原料进行结构衍生,合成四类92种新型三唑类化合物:（1）以3,3-二甲基-1-（1H-1,2,4-三唑基）丁-2-酮为原料,经肟化和Williamson醚化合成了24个3,3-二甲基-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丁-2-酮肟醚A1A24;（2）在3,3-二甲基-1-（1H-1,2,4-三唑基）丁-2-酮肟基础上,经醚化、肼解、再与各种取代苯甲醛缩合得到31个肟醚酰腙B1B31;（3）肟醚酰腙B在氧化剂二醋酸碘苯（IBD）作用下氧化环合合成22个（Z）-3,3-二甲基-1-（1,2,4-三氮唑-1-基）丁-2-酮肟-（5-芳基-1,3,4-恶二唑-2-基）甲基醚C1C22;（4）以3,3-二甲基-1-（1,2,4-三唑-1-基）-2-丁酮为原料,经溴化、与苄亚肼基硫代酰胺环合制得15个2-（2-苄亚肼基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑D1D15。研究四类目标化合物的合成方法,对关键合成步骤进行了工艺探讨,并通过1H NMR、13C NMR、MS等现代分析方法对中间体和目标产物进行结构表征,培养了3个化合物的单晶,确定化合物的晶体结构。对新化合物进行多种植物病菌的离体和活体抑菌活性测试,分析构效关系,构建药效团模型,并结合药效团模型对化合物结构进行逐步优化,以获得高效、广谱、结构新颖的杀菌剂。结果表明,（1）肟醚A总体抑菌活性较低,抑菌谱窄,侧链引入苯环和卤素、适当延长碳链有利于提高抑菌活性;肟醚酰腙B对纹枯病菌有较强的抑制活性,苯环对位引入大的疏水性基团、邻位引入亲水性的羟基或强吸电子基团硝基以及苯环3,5位引入大的疏水性基团有利于提高活性;肟醚恶二唑C杀菌谱较广,活性介于化合物A与B之间,苯环上取代基的性质和引入的位置对活性影响很大。获得最佳化合物A7对小麦白粉病菌（500 mg/L）的防治率为98%,B3对疫霉病菌（25 mg/L）的抑制率为90.9%,B1、B3、B4、B13、B14、B26对纹枯病菌（500 mg/L）的防效率均为80%;（2）针对化合物B进行二次结构优化设计了化合物B29、B30、B31和D,离体和活体抑菌活性筛选表明:B30对晚疫病菌和稻瘟病菌活性很高,ED50值分别为0.71 mg/L和1.15 mg/L;B31对晚疫病菌、稻瘟病菌和小麦壳针孢菌具有很好的抑制活性,ED50值分别为1.19 mg/L、0.339 mg/L和0.458 mg/L。活体抑菌活性筛选表明,B30和B31对西红柿晚疫病菌有很好的防效,可作为新型高效抑菌剂进行开发。化合物D对稻瘟病菌有较好的抑制活性,其中D5、D13、D14、D15对稻瘟病菌的ED50值分别为1.66 mg/L、0.129 mg/L、0.14 mg/L和0.216 mg/L;D13、D14、D15对小麦壳针孢菌也显示出较强的抑制活性,ED50值分别为0.0481 mg/L、0.202 mg/L和1.04 mg/L。化合物D13、D14和D15具有优秀的杀菌活性,活性高,杀菌谱广。以植物病菌的CYP51为靶标,利用Discovery studio 2.5软件,构建了针对水稻纹枯病菌和水稻稻瘟病菌的基于配体的药效团模型。利用优选模型对四类化合物进行活性分析,模型预测与活性结果一致;利用有效模型进行化合物结构优化设计,通过对虚拟化合物库进行筛选,获得多个结构新颖、匹配值较高的潜在杀菌剂,为进一步的结构优化研究奠定基础。
王胜正[8]（2014）在《抗真菌和抗肿瘤先导结构的发现和优化研究》文中研究指明先导化合物的发现和优化是新药研发的重要环节。本论文运用了多种策略来发现和优化抗真菌和抗肿瘤先导结构，主要包括：（1）通过基于结构的药物设计技术优化本实验室发现的高活性唑类抗真菌先导结构；（2）通过基于细胞的表型筛选技术发现咔啉类抗真菌先导结构，对其结构优化发现全新作用机制的抗真菌新化学实体；（3）通过药物结构优化技术，系统完成了传统中药有效成分吴茱萸碱的构效关系和药理活性研究，发现高活性抗肿瘤候选分子；（4）通过有机小分子催化的不对称串联反应技术，发展了三项含硫骨架合成新方法，构建得到类药性分子库，并筛选发现具有广谱抗肿瘤活性的全新先导结构。一、新型抗真菌先导结构的设计、合成与活性研究（一）抗真菌靶标CYP51的同源模建和唑类先导结构的优化设计真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51）是抗真菌药物的重要靶点，其抑制剂唑类抗真菌药物已经广泛应用于临床。但由于真菌CYP51是跨膜蛋白，提取纯化比较困难，目前还没有晶体结构报道。本研究首次以人CYP51为模板，同源模建了白念珠菌CYP51（CA-CYP51）的三维模型，并进行了分子动力学优化。对CA-CYP51模建结构的准确度进行了系统的计算评价，包括蛋白的Pro-check、Profiles-3D、分子对接验证和富集性试验测试。结果表明，所建立的模型具有较高的精确性，可以用于指导新型唑类抗真菌药物的合理设计。本课题组前期发现含有N-甲基侧链的唑类化合物表现出优秀的体外抗真菌活性。在此基础上，通过基于结构的药物设计技术对其进行了结构优化和构效关系研究，主要考察了含氮侧链上不同的取代基团对抗真菌活性的影响，设计合成了25个新化合物。构效关系表明，N上的取代基团以氢原子和甲基为最优，并且取代基团会影响侧链在CYP51活性位点中的伸展，进而影响抗真菌活性。其中化合物A1和A14较对照药氟康唑相比，表现出相当或更优的体外抗真菌活性。通过分子对接阐明了目标化合物与CA-CYP51的作用模式，并合理解释了构效关系，为进一步合理设计新型唑类抗真菌药物提供了有价值的信息。（二）咔啉类抗真菌先导结构的发现、优化和生物活性研究基于细胞表型或者功能的筛选是发现先导结构的重要途径。与针对具体靶点的分子水平筛选不同的是，细胞水平筛选不仅能够直接发现具有药理活性的分子，而且有可能发现全新结构类型和全新作用机制的先导结构，对新靶点和新药的发现具有重要作用。本研究中对课题组内部化合物库进行了体外抗真菌细胞水平的筛选，发现具有β-咔啉骨架结构的化合物表现出广谱的抗真菌活性。进一步对其进行结构优化，设计合成了27个新化合物。体外抗真菌测试表明，部分化合物的抗真菌活性优于先导结构。其中化合物C27活性最优，与对照药氟康唑相当。对其进行了深入的药理学评价，发现化合物C27对氟康唑敏感菌和耐药菌都具有杀真菌活性，能够有效抑制真菌生物被膜和真菌菌丝的形成，而氟康唑无此效应。协同抗真菌实验表明，化合物C27与氟康唑具有很好的协同抗真菌效果。采用透射电镜和GC-MS方法对C27的抗真菌作用机制进行了初步研究，发现该类化合物具有与氟康唑不同的作用机制，可能干扰了真菌细胞壁的生物合成途径。上述结果表明，对咔啉类抗真菌化合物进行深入研究，对于解决真菌的耐药性问题具有重要意义。二、新型吴茱萸碱衍生物的设计、合成和抗肿瘤活性研究天然产物一直是抗肿瘤新药研发的重要来源。在前期工作中，本课题组通过基于结构的虚拟筛选，首次报道了天然产物吴茱萸碱是拓扑异构酶的抑制剂。但它的体外抗肿瘤活性还比较低，分子作用靶点还不明确，有待深入的研究。本研究对吴茱萸碱进行了系统的结构修饰，考察了引入取代基和改变分子骨架对抗肿瘤活性的影响，总共设计合成了139个新型吴茱萸碱衍生物，并在分子、细胞和动物水平进行了药理活性测试。结果显示，部分化合物对多种肿瘤株的GI50小于3nM，表现出广谱、高效的体外抗肿瘤活性。裸鼠体内肠癌和肺癌模型显示，部分高活性衍生物表现出很好的体内抗肿瘤效果。例如在裸鼠肠癌模型中，化合物E135在2mg/kg条件下抑瘤率达到50.39%，并表现低毒和高耐受性特点。细胞凋亡实验显示，高活性化合物（E38, E112和E133）能够诱导A549肿瘤细胞凋亡，使细胞周期阻滞于G2/M期。在分子作用靶点上，发现吴茱萸碱衍生物是首次报道的Top1/Top2/微管蛋白的三靶点抑制剂。其中化合物E112和E135对微管蛋白的抑制活性（IC50分别为5.3μM和4.5μM）优于对照药秋水仙碱（IC50为10.8μM）。吴茱萸碱衍生物多靶点抗肿瘤作用特点对于提高肿瘤化疗效果和克服肿瘤耐药性问题具有重要的意义。三、基于有机合成方法学构建类药性骨架和抗肿瘤先导结构的发现近年来，有机小分子催化的不对称串联反应发展迅速。这类反应仅需通过一步反应即能够以较好的反应收率和高立体选择性构建手性骨架，具有环境友好和原子经济性等特点，成为有机合成方法学的研究热点。3,4-二氢-2H-硫代吡喃骨架是药物活性分子中的优势骨架。本研究首次采用有机小分子催化的硫-[3+3]环合反应，一步构建了含有两个手性中心的二氢硫代吡喃骨架。反应具有很好的反应收率（51%-84%）和较好的立体选择性（最高值>20:1dr,>99%ee），并通过Nazarov反应构建得到含有四个手性中心的全新类药性骨架。在此基础上，首次采用有机小分子催化的Michael-Michael串联反应，以较好的反应收率（58%-78%）、中等的非对映选择性（最高值为5.2:1dr）和高对映选择性（最高值>99%ee），一步构建了含有四个手性中心的四氢硫代吡喃骨架。通过简单的化学转化，能够得到结构更加复杂、骨架更加新颖的类药性分子。螺吲哚酮骨架是天然产物和药物活性分子中的优势骨架，成为近年来药物研究的热点结构。采用有机小分子催化的方法将吲哚酮和四氢硫代吡喃骨架相结合，通过Michael-Michael串联反应一步构建了含有四个手性中心的吲哚酮螺四氢硫代吡喃骨架。反应具有很好的反应收率（55%-74%）和高立体选择性（dr>30:1,ee≥99%）。通过简单的化学转化，能够得到骨架更加新颖、结构更加复杂的结构。基于上述三类骨架建立了一个小型化合物库，并进行了体外抗肿瘤活性测试。结果表明，吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物表现出广谱的抗肿瘤活性。其中化合物3b的体外抗肿瘤活性总体要优于对照药nutlin-3，具有深入研究的价值。在本部分研究中，通过发展有机合成方法学构建了三种含硫类药性骨架，并通过体外抗肿瘤活性筛选首次发现吲哚酮螺四氢硫代吡喃衍生物具有广谱抗肿瘤的特点。这项工作体现了有机合成方法学与药物化学的相结合，为新药发现提供了一种新思路，并为抗肿瘤化学生物研究提供了分子探针。四、总结综上所述，本研究将多种先导物发现和优化策略应用于抗真菌和抗肿瘤新药发现中，总共设计合成了191个新化合物，并发现四种结构类型的抗真菌或抗肿瘤活性化合物。本论文的创新性主要体现在如下三个方面：（1）首次发现咔啉类化合物是全新作用机制的抗真菌先导结构，发现化合物C27在克服真菌耐药性方面具有潜在的应用价值；（2）首次发现并证实吴茱萸碱衍生物是Top1/Top2/微管蛋白的三靶点抑制剂，并获得了高效、低毒和广谱的抗肿瘤新化学实体，为开发具有自主知识产权的抗肿瘤原创药物奠定了基础；（3）将有机合成方法学和药物化学紧密结合，提出了先导化合物发现新策略。通过有机小分子催化的不对称串联反应，快速构建了三类含硫优势分子骨架，并发现吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物具有广谱的抗肿瘤活性。本论文研究工作为开发具有自主知识产权的抗真菌和抗肿瘤创新药物奠定了基础。
江志赶[9]（2013）在《抗真菌天然产物Sampangine的构效关系研究和唑类抗真菌药物的结构优化》文中指出近半个世纪来,随着广谱抗生素使用口趋广泛,同时肿瘤放化疗、器官移植及爱滋病患者的增加所导致的条件致病菌感染剧增,真菌病的发生率特别是深部真菌感染大幅上升。尽管真菌感染从预防到治疗都取得了很大的进展,但深部真菌感染的治疗仍然存在很大的困难。一方面,真菌感染的类型在不断发生变化而且真菌的耐药速度很快；另一方面,现有的抗真菌药物存在抗菌谱窄,副作用严重,容易产生耐药性及生物利用度低等问题,还远远不能满足临床上真菌感染的需要。因此,发现新型高效低毒、选择性好、作用机制独特的抗深部真菌感染药物成为十分紧迫的研究课题。天然产物中存在许多结构新颖、活性强、毒副作用小的活性成分。其中已发现多种结构类型的天然产物具有抗真菌活性,如生物碱类、有机酸类、皂苷类、蒽醌类、黄酮类、环肽类、萜类、甾体类等。从天然产物中选择活性较强、性质合理、合成可行的抗真菌分子开展了结构优化研究,阐明药效团和构效关系,探讨其抗真菌作用机制,将会推动研发全新结构类型和全新作用机制的新一代抗真菌药物。本研究前期经过大量文献调阅,分析了近10年从36种天然产物中分离得到的100多个抗真菌活性化合物,并从中选择Sampangine开展系统的构效关系研究工作。另一方面,对本课题组前期发现的三唑类抗真菌先导化合物开展了提高代谢稳定性的优化设计,设计合成得到了新型双三唑类抗真菌化合物。一、Sampangine衍生物的设计、合成与抗真菌活性研究（一）Sampangine的骨架跃迁设计研究本研究首先运用骨架跃迁策略,将Sampangine稠环中的苯环替换为其它杂环,考察其构效关系,以期发现结构新颖、溶解性好、具有较强抗真菌活性的新化学实体。首先,根据文献报道,全合成天然产物Sampangine.其次,设计并合成了氢化呋喃环代替苯环的类似物,初步活性测试结果证实了“骨架跃迁策略”的可行性。最后,合成得到了其它杂环（噻吩,吡咯,呋喃,甲基吡咯）替代的衍生物,进一步考察构效关系。通过抗真菌活性测试和构效关系研究发现,将噻吩环替换Sampangine苯环得到新衍生物ZG-20,不仅溶解性得到提高,而且具有更强的抗真菌活性和更广的抗真菌谱（对8种常见的人体致病真菌MIC范围在0.25-8μg/mL之间）。尤其是化合物ZG-20对临床上难以治疗的烟曲霉菌感染具有较好的疗效（MIC=1μg/mL）,具有深入研究的价值。（二）骨架跃迁衍生物ZG-20的构效关系研究在发现活性化合物ZG-20的基础上,本研究重点考察不同取代基的大小及电性对噻吩新母核ZG-20活性的影响。在稠环不同位置上引入卤素,硝基,取代氨基,芳杂环等,进一步研究构效关系。抗真菌活性数据表明,该稠环体系（ZG-20）具有比较狭小的修饰空间,SAR比较窄,引入取代基并不能提高抗真菌活性。有趣的是,意外发现的硝化中间体ZG-20-07具有抗真菌活性强、抗真菌谱广的优点（对8种常见的人体致病真菌MIC范围在0.125-2μg/mL之间）,这也给本研究提供了新的研究起点。更为重要的是,ZG-20-07的发现,不但使活性提高,抗菌谱变广,而且可修饰空间大大增加,分子也从4环变为3个环,分子量变小,分子平面性改善,成药的理化性质得到提高（溶解度提高2.5倍）,值得进一步深入研究。二、硝基噻吩并苯醌类抗真菌新化学实体的设计与合成在此基础上,本研究围绕ZG-20-07设计合成了72个全新衍生物,进行了全面的SAR研究,为发现新一代广谱、高效和低毒的抗真菌新化学实体奠定基础。分子设计策略如下：（1）为考察噻吩硝基对抗真菌活性的重要性,将其还原为氨基,并进一步与酸的缩合得到新的衍生物,并考察构效关系；（2）将中间部分醌片段进行还原,研究醌结构片段改变对活性的影响；（3）对甲基吡啶部分进行取代基种类和位置的变换,并考察毗啶环的重要性。例如在甲基侧链上增加或减少碳个数,引入不同电性的取代基。同时,将甲基位置由对位移到间位,将吡啶环替换为苯环或其它杂环,氧化为吡啶氮氧化物等,详细考察构效关系。抗真菌活性表明,硝基的存在是活性产生的必需基团,而且2-位硝基化合物的活性均优于3-位硝基化合物；分子中间醌的结构也是产生活性的重要官能团；甲基吡啶环部分的构效关系结论为：8-位引入吸电子官能团或者芳杂环,均导致活性消失；8-位碳链个数0-4个对活性影响不明显,最好0-2个；甲基移到7位对活性有提高，碳链个数1-2个活性最高。其中,ZG-20-15,ZG-20-30,ZG-20-38,ZG-20-77,ZG-20-78和ZG-20-85等10个衍生物表现出较强的广谱抗真菌活性（对白色念珠菌等三大致病真菌MIC范围在0.25-2μg/mL之间,对其它浅部真菌也有优秀的抑制活性,MIC范围在0.5-8μg/mL之间）,值得进一步研究。在合成工艺研究方面,成功开发了一条高收率制备2-硝基噻吩关键中间体的路线,该路线较初始路线可以节约50%原料,大大降低分离难度与分离成本,同时由于新中间体反应活性提高,总体反应效率提高。三、硝基噻吩并苯醌类先导化合物的结构简化研究将吡啶环去除后,设计合成了取代氨基或者烷氧基单取代的化合物,深入探讨了不同电性和位阻取代基对活性的影响,发现了高活性衍生物ZG-20-41和ZG-20-45。在此基础上开展卤代反应,发现高活性化合物中引入卤原子后未能提高抗真菌活性。四、新型双三唑类抗真菌化合物的合理设计与合成本课题组前期设计得到了含哌啶苄醇结构的三唑类抗真菌化合物。本研究旨在改善此类化合物的药代动力学参数,提高代谢稳定性,采用三氮唑环取代原先分子中的苄氧基团。体外抗真菌活性结果显示,多数化合物对常见致病真菌显示了较好的抑制活性。化合物ZG-40,ZG-54,ZG-55具有高效和广谱的特点,其MIC范围在0.0625μg/mL～2μg/mL之间（对烟曲无效）,与对照药氟康唑相当或更优；化合物ZG-57同样具有高效和广谱的特点,MIC范围在0.0125μg/mL～4μg/mL之间,对临床上难以治愈的烟曲霉菌具有良好活性,MIC80为8μg/mL,（?）而氟康唑对烟曲霉菌无效。本研究所得化合物值得进一步研究其代谢稳定性以期改善此类化合物的药代动力学参数,为发现高活性且代谢稳定的抗真菌候选新药打下基础。五、总结本研究总共合成142个首次报道的化合物。重点对天然产物Sampangine进行结构改造,运用骨架跃迁及最优取代基策略,共设计合成了7类不同结构类型共118个全新结构衍生物,系统探讨其构效关系,并发现了12个高活性且抗菌谱广的衍生物,为研发抗真菌创新药物提供了高成药性的先导结构。同时,基于课题组前期设计的含哌啶苄醇结构的三唑类抗真菌化合物,为提高代谢稳定性,采用三氮唑环取代原先分子中的苄氧基团,设计并合成了24个双三唑类同系物,允分探讨构效关系,并发现了4个高活性且抗菌谱广的衍生物,为进一步改善药代动力学参数打下基础。
崔胜峰,王艳,吕敬松,DAMU Guri L.V.,周成合[10]（2012）在《噻唑类化合物应用研究新进展》文中研究说明噻唑环是一类重要的含氮硫杂原子的五元芳杂环,其特殊的结构使得噻唑类化合物在化学、药学、生物学和材料科学等诸多领域具有广阔的应用前景,显示出巨大的开发价值,受到广泛关注.本文结合作者的研究工作,参考国内外近五年文献,系统地综述了噻唑类化合物在医药、农药、材料、生物染色剂和超分子化学领域应用研究进展.
二、三唑类抗真菌药物构效关系（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、三唑类抗真菌药物构效关系（论文提纲范文）
（1）真菌CYP51含硒小分子抑制剂的设计、合成及生物活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略语简表 |
| 第一章 前言 |
| 1.1 真菌与真菌感染 |
| 1.2 目前治疗侵袭性真菌感染药物及其局限性 |
| 1.3 具有研发前景的抗真菌药物靶标及其研究进展 |
| 1.4 硒在生物医药领域的应用 |
| 1.5 小结 |
| 第二章 含1,2,3-硒二唑结构的CYP51抑制剂的设计、合成及抗真菌活性研究 |
| 2.1 目标化合物的设计与合成 |
| 2.2 目标化合物的体外抗真菌活性评价 |
| 2.3 抗真菌机制研究 |
| 2.4 细胞毒实验 |
| 2.5 分子对接研究 |
| 2.6 小结 |
| 第三章 具有二硒醚/硒醚结构的CYP51抑制剂的设计、合成及抗真菌活性研究 |
| 3.1 目标化合物的设计与合成 |
| 3.2 目标化合物的体外抗真菌活性评价 |
| 3.3 抗真菌机制研究 |
| 3.4 细胞毒实验 |
| 3.5 溶血实验 |
| 3.6 体外代谢稳定性评价 |
| 3.7 M01的体内抗真菌活性评价 |
| 3.8 M01小鼠体内急性毒性与亚急性毒性实验 |
| 3.9 分子对接研究 |
| 3.10 小结 |
| 第四章 咪康唑含硒类似物的设计、合成与抗真菌活性研究 |
| 4.1 目标化合物的设计与合成 |
| 4.2 目标化合物的体外抗真菌活性评价 |
| 4.3 抗真菌机制研究 |
| 4.7 分子对接研究 |
| 4.8 小结 |
| 第五章 苗头化合物A03的结构优化及抗真菌活性研究 |
| 5.1 目标化合物的设计与合成 |
| 5.2 目标化合物的体外抗真菌活性评价 |
| 5.3 细胞毒实验 |
| 5.4 溶血实验 |
| 5.5 体外代谢稳定性评价 |
| 5.6 抗真菌机制研究 |
| 5.7 体内抗真菌活性评价 |
| 5.8 化合物B17药代动力学研究 |
| 5.9 分子对接研究 |
| 5.10 小结 |
| 第六章 实验部分 |
| 6.1 化学合成实验部分 |
| 6.2 体外抗真菌活性实验 |
| 6.3 体内抗真菌活性实验 |
| 6.4 抗真菌机制实验 |
| 6.5 药理活性实验 |
| 6.6 药代动力学测定 |
| 6.7 分子对接研究 |
| 第七章 结论 |
| 参考文献 |
| 发表文章及个人简历 |
| 致谢 |
| 附图 |
（2）嘧啶唑类新化合物的设计合成及其抗真菌作用研究（论文提纲范文）
| 符号说明 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 嘧啶类化合物抗真菌研究进展及论文选题 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 嘧啶类化合物在抗真菌领域的研究进展 |
| 1.2.1 嘧啶酮类抗真菌化合物 |
| 1.2.2 氨基嘧啶类抗真菌化合物 |
| 1.2.3 巯基/硫醚嘧啶类抗真菌化合物 |
| 1.2.4 嘌呤类抗真菌化合物 |
| 1.2.5 其他嘧啶类抗真菌化合物 |
| 1.3 本章小结 |
| 1.4 论文选题思想 |
| 第二章 嘧啶酮咪唑烯新化合物的设计合成及其抗真菌活性研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 设计思想 |
| 2.3 实验部分 |
| 2.3.1 实验仪器与试剂 |
| 2.3.2 化合物的合成 |
| 2.3.3 抗真菌活性实验 |
| 2.3.4 溶血实验 |
| 2.3.5 细胞毒性实验 |
| 2.3.6 杀菌动力学实验 |
| 2.3.7 耐药性实验 |
| 2.3.8 分子对接研究 |
| 2.3.9 细胞质膜去极化实验 |
| 2.3.10 细胞膜通透性实验 |
| 2.3.11 化合物与小牛胸腺DNA相互作用实验 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 合成方法 |
| 2.4.2 抗真菌活性 |
| 2.4.3 溶血实验 |
| 2.4.4 细胞毒性 |
| 2.4.5 杀菌动力学 |
| 2.4.6 诱导真菌产生耐药性的趋势 |
| 2.4.7 分子对接 |
| 2.4.8 细胞质膜去极化 |
| 2.4.9 细胞膜通透性 |
| 2.4.10 化合物与DNA的相互作用 |
| 2.4.11 嘧啶酮咪唑烯化合物构效关系总结 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 嘌呤噻唑新化合物的设计合成及其抗真菌活性研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 嘌呤噻唑的设计思想 |
| 3.3 实验部分 |
| 3.3.1 实验仪器与试剂 |
| 3.3.2 化合物的合成 |
| 3.3.3 抗真菌活性实验 |
| 3.3.4 溶血实验 |
| 3.3.5 细胞毒性实验 |
| 3.3.6 杀菌动力学实验 |
| 3.3.7 耐药性实验 |
| 3.3.8 药物联用实验 |
| 3.3.9 生物膜活性实验 |
| 3.3.10 真菌细胞壁的破坏实验 |
| 3.3.11 细胞膜完整性破坏实验 |
| 3.3.12 细胞代谢实验 |
| 3.3.13 氧化应激实验 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 合成方法 |
| 3.4.2 抗真菌活性 |
| 3.4.3 溶血实验 |
| 3.4.4 细胞毒性 |
| 3.4.5 杀菌动力学 |
| 3.4.6 耐药性研究 |
| 3.4.7 药物联用 |
| 3.4.8 生物膜活性 |
| 3.4.9 真菌细胞壁的破坏 |
| 3.4.10 膜完整性破坏 |
| 3.4.11 细胞代谢 |
| 3.4.12 氧化应激 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 嘌呤氨基噻唑肟新化合物的设计合成及其抗真菌活性研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 设计思想 |
| 4.3 实验部分 |
| 4.3.1 实验仪器与试剂 |
| 4.3.2 化合物的合成 |
| 4.3.3 抗真菌活性实验 |
| 4.3.4 耐药性研究 |
| 4.3.5 初步药代动力学研究 |
| 4.3.6 分子对接研究 |
| 4.3.7 细胞膜通透性研究 |
| 4.3.8 细胞代谢实验 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 合成方法 |
| 4.4.2 抗真菌活性 |
| 4.4.3 耐药性研究 |
| 4.4.4 ADME研究 |
| 4.4.5 分子对接 |
| 4.4.6 细胞膜通透性 |
| 4.4.7 细胞代谢活性 |
| 4.5 本章小结 |
| 第五章 总结与展望 |
| 5.1 研究工作总结 |
| 5.2 展望 |
| 参考文献 |
| 附录:代表性化合物谱图 |
| 基金支持 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 硕士期间的研究成果 |
（3）新型抗耐药真菌先导化合物的设计、合成与生物活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 第一章 真菌的耐药现状、机制及相关应激信号通路 |
| 一、真菌与侵袭性真菌感染 |
| 二、现有治疗侵袭性真菌感染的药物及其耐药现状与机制 |
| (一)多烯类药物 |
| (二)唑类药物 |
| (三)棘白菌素类药物 |
| (四)核酸类似物 |
| 三、真菌耐药相关的应激信号通路 |
| (一)应激反应与耐药性 |
| (二)钙离子/钙调磷酸酶信号通路 |
| (三)蛋白激酶C细胞壁完整性信号通路 |
| (四)高渗透压甘油信号通路 |
| 四、应激信号通路中潜在抗真菌药靶及其抑制剂抗真菌研究进展 |
| (一)钙离子通道阻滞剂 |
| (二)钙调蛋白抑制剂 |
| (三)钙调磷酸酶抑制剂 |
| (四)热休克蛋白90抑制剂 |
| (五)组蛋白去乙酰化酶抑制剂 |
| (六)蛋白激酶C抑制剂 |
| 五、总结与展望 |
| 六、参考文献 |
| 第二章 新型CYP51/HDAC双靶点抑制剂的设计、合成及抗真菌活性研究 |
| 一、化合物设计 |
| 二、化学合成 |
| (一)A类化合物的合成 |
| (二)B类化合物的合成 |
| (三)C类化合物的合成 |
| 三、目标化合物的体外抗真菌活性与构效关系 |
| 四、作用机制研究 |
| (一)细胞毒性与真菌选择性 |
| (二)化合物B8和C6对耐药真菌麦角甾醇合成的抑制作用 |
| (三)真菌HDAC抑制活性 |
| (四)化合物B8和C6对真菌CYP51和外排泵基因表达的抑制作用 |
| (五)化合物B8和C6对生物被膜和菌丝形成的抑制作用 |
| 五、体内抗真菌活性 |
| 六、本章小结 |
| 七、实验部分 |
| (一)化学合成实验 |
| (二)体外活性评价与机制研究实验方法 |
| (三)体内活性评价实验方法 |
| 八、参考文献 |
| 第三章 新型Hsp90抑制剂的设计、合成及抗真菌与抗肿瘤一体化治疗研究 |
| 一、化合物设计 |
| 二、化学合成 |
| (一)中间体12的合成 |
| (二)D类化合物的合成 |
| (三)E类化合物的合成 |
| (四)F类化合物的合成 |
| (五)G类化合物的合成 |
| 三、目标化合物的体外活性与构效关系 |
| 四、作用机制研究 |
| (一)化合物F3和F5对真菌CYP51和外排泵基因表达的抑制作用 |
| (二)化合物F3和F5对生物被膜形成的抑制作用 |
| (三)化合物F3和F5对HEL细胞周期的阻滞作用 |
| 五、本章小结 |
| 六、实验部分 |
| (一)化学合成实验 |
| (二)体外活性评价与机制研究实验方法 |
| 七、参考文献 |
| 第四章 新型Hsp90/HDAC双靶点抑制剂的设计、合成及抗真菌活性研究 |
| 一、化合物设计 |
| 二、化学合成 |
| (一)H类化合物的合成 |
| (二)J类化合物的合成 |
| 三、目标化合物的体外活性与构效关系 |
| 四、作用机制研究 |
| (一)化合物J5和J9对生物被膜形成的抑制作用 |
| (二)化合物J5对耐药基因表达的抑制作用 |
| 五、体内抗真菌活性 |
| 六、本章小结 |
| 七、实验部分 |
| (一)化学合成实验 |
| (二)体外活性评价与机制研究实验方法 |
| (三)体内活性评价实验方法 |
| 八、参考文献 |
| 全文总结 |
| 在读期间发表论文和参加科研工作情况说明 |
| 致谢 |
| 附录 |
（4）新型1,2,4-三氮唑类化合物的合成及抗菌活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 抗菌药物分类及其作用机制 |
| 1.2 抗真菌药物的研究进展 |
| 1.3 1,2,4-三唑类化合物的应用研究 |
| 1.4 选题背景及意义 |
| 第二章 1, 2,4-三唑化合物的设计与合成 |
| 2.1 实验仪器及试剂 |
| 2.2 目标化合物的设计 |
| 2.3 合成路线的选择与设计 |
| 2.4 目标化合物的合成 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 1,2, 4-三唑化合物的抗菌活性研究 |
| 3.1 实验仪器与试剂 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.3 实验结果与讨论 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 基于MOF的新型抗菌药物输送系统研究 |
| 4.1 实验方法 |
| 4.2 实验结果和讨论 |
| 4.3 本章小结 |
| 第五章 结论与展望 |
| 5.1 论文总结 |
| 5.2 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间的研究成果 |
| 附录 |
（7）3,3-二甲基-1-（1,2,4-三唑-1-基）丁-2-酮肟醚和腙衍生物的合成与抑菌活性（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 甾醇 14Α-去甲基化酶(CYP51)的研究进展 |
| 1.1.1 催化作用机理 |
| 1.1.2 CYP51的结构与功能 |
| 1.1.3 CPY51抑制剂 |
| 1.2 三唑类农用杀菌剂的研究进展 |
| 1.2.1 三唑类杀菌剂 |
| 1.2.2 三唑类杀菌剂的构效关系 |
| 1.2.3 三唑类杀菌剂的结构改造 |
| 1.3 计算机辅助药物设计 |
| 1.4 课题的选择和研究内容 |
| 1.4.1 课题的选择 |
| 1.4.2 研究内容 |
| 第2章 (Z)-3,3-二甲基1(1H-1,2,4-三唑1基)丁2酮肟醚的合成与抑菌活性 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 试剂与仪器 |
| 2.2.2 3,3-二甲基1(1H-1,2,4-三唑1基)丁2酮的合成 |
| 2.2.3 (Z)-3,3-二甲基1(1H-1,2,4-三唑1基)丁2酮肟(E)的合成 |
| 2.2.4 (Z)-3,3-二甲基1(1H-1,2,4-三唑1基)丁2酮肟烷基醚的合成 |
| 2.2.5 (Z)-3,3-二甲基1(1H-1,2,4-三唑1基)丁2酮肟苄基醚的合成 |
| 2.2.6 (Z)-3,3-二甲基1(1H-1,2,4-三唑1基)丁2酮肟烯(炔)丙基醚的合成 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 合成路线的选择 |
| 2.3.2 醚化反应 |
| 2.3.3 结构表征 |
| 2.4 抑菌活性 |
| 2.4.1 试验材料 |
| 2.4.2 试验方法 |
| 2.4.3 调查方法和活性评价 |
| 2.4.4 抑菌活性评价 |
| 2.5 小结 |
| 第3章 N’-取代2[1-(1,2,4-三唑1基)丁基2亚甲胺氧基]乙酰肼的合成与抑菌活性 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 试剂与仪器 |
| 3.2.2 (Z)2[3,3-二甲基1(1,2,4-三唑1基)丁基2亚甲胺氧基]乙酰肼（G）的合成 |
| 3.2.3 N’-取代2[(Z)1(1,2,4-三唑1基)丁基2亚甲胺氧基]乙酰肼(B)的合成 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 合成路线 |
| 3.3.2 醚化反应 |
| 3.3.3 缩合反应 |
| 3.3.4 结构表征 |
| 3.4 抑菌活性 |
| 3.4.1 抑菌活性初筛 |
| 3.4.2 结构优化与抑菌活性复筛 |
| 3.5 小结 |
| 第4章 (Z)-3,3-二甲基1(1H-1,2,4-三唑1基)丁2酮肟-(5-苯基-1,3,4-恶二唑2基)甲基醚的合成与抑菌活性 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 试剂与仪器 |
| 4.2.2 (Z)-3,3-二甲基1(1,2,4-三氮唑1基)丁2酮肟-(5-取代苯基-1,3,4-恶二唑2基)甲基醚（C）的合成 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 合成路线的选择 |
| 4.3.2 环合反应 |
| 4.3.3 结构表征 |
| 4.4 抑菌活性 |
| 4.5 小结 |
| 第5章 4-叔丁基2(2-苄亚肼基)5(1,2,4-三唑1基)噻唑的合成与抑菌活性 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验部分 |
| 5.2.1 试剂与仪器 |
| 5.2.2 3,3-二甲基1(1,2,4-三唑1基)1溴2丁酮（J）的合成 |
| 5.2.3 取代苄亚肼基硫代酰胺的合成 |
| 5.2.4 4-叔丁基2(2-苄亚肼基)5(1,2,4-三唑1基)噻唑（D）的合成 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 溴化反应 |
| 5.3.2 溴化反应工艺优化 |
| 5.3.3 环化反应 |
| 5.3.4 中和反应 |
| 5.3.5“一锅法”合成工艺 |
| 5.3.6 结构表征 |
| 5.4 抑菌活性 |
| 5.4.1 离体抑菌活性测试 |
| 5.4.2 抑菌活性评价 |
| 5.5 小结 |
| 第6章 CYP51抑制剂药效团模型的构建及应用 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 药效团模型实验 |
| 6.2.1 计算工具 |
| 6.2.2 实验方法与步骤 |
| 6.3 结果与讨论 |
| 6.3.1 基于水稻纹枯病菌的CYP51抑制剂构建药效团模型及应用 |
| 6.3.2 基于水稻稻瘟病菌的CYP51抑制剂构建药效团模型及应用 |
| 6.4 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录A：攻读博士期间发表的相关论文与授权专利 |
| 附录B：目标化合物一览表 |
| 附录C：部分化合物谱图 |
| 致谢 |
（8）抗真菌和抗肿瘤先导结构的发现和优化研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 第一章 先导化合物发现技术概述 |
| 第二章 新型抗真菌先导结构的设计、合成与抗真菌活性研究 |
| 第一节 抗真菌先导结构研究进展 |
| 一、 来源于天然产物的抗真菌先导化合物 |
| 二、 来源于化学合成的抗真菌先导化合物 |
| 三、 小结 |
| 四、 参考文献 |
| 第二节 以人 CYP51 为模板同源模建真菌 CYP51 三维结构 |
| 一、 背景介绍 |
| 二、 实验方法 |
| 三、 结果和讨论 |
| 四、 本章小结 |
| 五、 参考文献 |
| 第三节 含有苯氧丙胺侧链的三唑类抗真菌化合物的设计、合成和抗真菌活性研究 |
| 一、 设计思想 |
| 二、 化学合成 |
| 三、 体外抗真菌活性 |
| 四、 构效关系研究 |
| 五、 分子对接研究 |
| 六、 本章小结 |
| 七、 实验部分 |
| 八、 参考文献 |
| 第四节 咔啉类新型抗真菌先导化合物的发现、优化和作用机制研究 |
| 一、 背景介绍 |
| 二、 设计思想 |
| 三、 化学合成 |
| 四、 体外抗真菌活性和构效关系 |
| 五、 抗真菌药效学研究 |
| 六、 抗真菌作用机制研究 |
| 七、 本章小结 |
| 八、 实验部分 |
| 九、 参考文献 |
| 第三章 新型吴茱萸碱衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究 |
| 第一节 来源于天然产物的抗肿瘤先导化合物 |
| 第二节 新型吴茱萸碱衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究 |
| 一、 设计思想 |
| 二、 化学合成 |
| 三、 体外抗肿瘤活性和构效关系 |
| 四、 吴茱萸碱衍生物的分子作用机制研究 |
| 五、 分子对接研究 |
| 六、 诱导肿瘤细胞凋亡作用和细胞周期定位 |
| 七、 体内抗肿瘤活性研究 |
| 八、 本章小结 |
| 九、 实验部分 |
| 十、 参考文献 |
| 第四章 基于有机合成方法学构建类药性骨架和抗肿瘤先导结构的发现 |
| 第一节 有机小分子催化的不对称串联反应构建含硫六元杂环 |
| 一、 有机小分子催化构建手性含硫骨架的方法 |
| 二、 本部分研究内容 |
| 三、 参考文献 |
| 第二节 有机小分子催化的硫[3+3]环合反应构建手性二氢硫代吡喃骨架 |
| 一、 背景介绍 |
| 二、 设计思想 |
| 三、 结果和讨论 |
| 四、 本章小结 |
| 五、 实验部分 |
| 六、 参考文献 |
| 第三节 有机小分子催化的Michael-Michael串联反应不对称构建含有四个手性中心的四氢硫代吡喃骨架 |
| 一、 课题背景 |
| 二、 设计思想 |
| 三、 结果和讨论 |
| 四、 本章小结 |
| 五、 实验部分 |
| 六、 参考文献 |
| 第四节 有机小分子催化的Michael-Michael串联反应不对称构建吲哚酮螺四氢硫代吡喃骨架 |
| 一、 背景介绍 |
| 二、 设计思想 |
| 三、 结果和讨论 |
| 四、 本章小结 |
| 五、 实验部分 |
| 六、 参考文献 |
| 在读期间发表论文和参加科研工作情况说明 |
| 一、 发表论文 |
| 二、 申请专利 |
| 三、 参加学术会议及获奖情况 |
| 致谢 |
| 附录 |
（9）抗真菌天然产物Sampangine的构效关系研究和唑类抗真菌药物的结构优化（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一章 抗真菌天然产物研究进展 |
| 一、生物碱类 |
| 二、甾体类 |
| 三、萜类 |
| 四、皂苷类 |
| 五、有机酸类 |
| 六、环肽类 |
| 七、其它类 |
| 八、抗真菌天然药物的发展趋势 |
| 参考文献 |
| 第二章 天然产物Sampangine衍生物的设计、合成与抗真菌活性研究 |
| 第一节 Sampangine的骨架跃迁设计研究 |
| 一、设计思想 |
| 二、化学合成 |
| 三、抗真菌活性和构效关系研究 |
| 四、实验部分 |
| 五、结论 |
| 第二节 骨架跃迁衍生物ZG-20的构效关系研究 |
| 一、设计思想 |
| 二、化学合成 |
| 三、抗真菌活性和构效关系研究 |
| 四、实验部分 |
| 五、结论 |
| 参考文献 |
| 第三章 硝基噻吩并苯醌类抗真菌新化学实体的设计与合成 |
| 一、设计思想 |
| 二、化学合成 |
| 三、抗真菌活性与构效关系研究 |
| 四、实验部分 |
| 五、结论 |
| 参考文献 |
| 第四章 硝基噻吩并苯醌类先导化合物的结构简化研究 |
| 一、设计思想 |
| 二、化学合成 |
| 三、抗真菌活性与构效关系研究 |
| 四、实验部分 |
| 五、结论 |
| 参考文献 |
| 第五章 双三唑醇类抗真菌化合物的合理设计与合成 |
| 一、设计思想 |
| 二、柔性分子对接研究 |
| 三、化学合成 |
| 四、抗真菌活性与构效关系研究 |
| 五、实验部分 |
| 六、结论 |
| 参考文献 |
| 在读期间发表论文和参加科研工作情况说明 |
| 致谢 |
| 附录 |
（10）噻唑类化合物应用研究新进展（论文提纲范文）
| 1 引言 |
| 2 医药领域的研究与应用 |
| 2.1 抗细菌类噻唑化合物 |
| 2.2 抗真菌类噻唑化合物 |
| 2.3 抗结核类噻唑化合物 |
| 2.4 抗癌类噻唑化合物 |
| 2.4.1 现有临床抗癌药物的结构修饰 |
| 2.4.2 新结构噻唑类抗癌化合物 |
| 2.4.3 金属超分子抗癌化合物 |
| 2.5 抗病毒类噻唑化合物 |
| 2.6 消炎镇痛类噻唑化合物 |
| 2.6.1 现有临床消炎镇痛药物的结构修饰 |
| 2.6.2 新结构噻唑类消炎镇痛化合物 |
| 2.7 降血糖类噻唑化合物 |
| 2.8 抗癫痫类噻唑化合物 |
| 2.9 抗寄生虫类噻唑化合物 |
| 2.10 抗氧化类噻唑化合物 |
| 3 农药领域的应用与研究 |
| 3.1 噻唑类化合物作为除草剂 |
| 3.2 噻唑类化合物作为植物生长调控剂 |
| 3.3 噻唑类化合物作为农用杀菌剂 |
| 3.4 噻唑类化合物作为杀虫剂 |
| 4 材料领域的应用与研究 |
| 4.1 噻唑类化合物作为染料 |
| 4.2 噻唑类化合物作为非线性光学材料 (NLO) |
| 4.3 噻唑类化合物作为光电材料 |
| 4.4 噻唑类化合物作为有机场效应管材料 |
| 4.5 噻唑类化合物作为抗金属腐蚀材料 |
| 4.6 噻唑类化合物作为其他类材料 |
| 5 生物染色剂 |
| 6 离子受体 |
| 6.1 噻唑类化合物作为阳离子受体 |
| 6.2 噻唑类化合物作为阴离子受体 |
| 7 结语 |
四、三唑类抗真菌药物构效关系（论文参考文献）
- [1]真菌CYP51含硒小分子抑制剂的设计、合成及生物活性研究[D]. 徐航. 沈阳药科大学, 2021(01)
- [2]嘧啶唑类新化合物的设计合成及其抗真菌作用研究[D]. 隋彦斐. 西南大学, 2021
- [3]新型抗耐药真菌先导化合物的设计、合成与生物活性研究[D]. 韩贵焱. 中国人民解放军海军军医大学, 2020(05)
- [4]新型1,2,4-三氮唑类化合物的合成及抗菌活性研究[D]. 焦淑琳. 东南大学, 2020(01)
- [5]三唑类抗真菌药物的降解机制[A]. 李晓琴,李楠. 第十三届全国抗生素学术会议论文集, 2017
- [6]唑类超分子药物研究与应用[J]. 程宇,王辉,Dinesh Addla,周成合. 有机化学, 2016(01)
- [7]3,3-二甲基-1-（1,2,4-三唑-1-基）丁-2-酮肟醚和腙衍生物的合成与抑菌活性[D]. 叶姣. 湖南大学, 2015(02)
- [8]抗真菌和抗肿瘤先导结构的发现和优化研究[D]. 王胜正. 第二军医大学, 2014(04)
- [9]抗真菌天然产物Sampangine的构效关系研究和唑类抗真菌药物的结构优化[D]. 江志赶. 第二军医大学, 2013(06)
- [10]噻唑类化合物应用研究新进展[J]. 崔胜峰,王艳,吕敬松,DAMU Guri L.V.,周成合. 中国科学:化学, 2012(08)
标签：真菌论文;