一、常染色体隐性遗传的类杜氏肌营养不良症的初步分析（论文文献综述）
董霞[1]（2021）在《二甲双胍增加杜氏肌营养不良小鼠的肌膜完整性并改善其神经肌肉功能缺陷》文中认为杜氏肌营养不良症（DMD）是一种遗传性神经肌肉疾病,其特征是进行性肌肉无力和肌萎缩。激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）已被证实可以增加肌肉功能,在肌营养不良小鼠中减少肌肉损伤。二甲双胍是一种广泛使用的降糖药物,同时研究表明,它可以间接激活AMPK,被当做是AMPK的间接激活剂。基于这些发现,我们推测二甲双胍对DMD的肌肉缺陷表型具有治疗作用。本研究利用广泛使用的mdx小鼠作为DMD疾病模型鼠,在该小鼠体内每天连续注射二甲双胍以检测二甲双胍对DMD的治疗作用。本研究发现注射二甲双胍后mdx小鼠的肌力增加,并伴有胫骨前肌（TA）的强直性张力和最大收缩力升高。免疫荧光和电镜分析表明二甲双胍处理mdx小鼠后肌纤维膜完整性得到改善。电生理结果显示,二甲双胍处理mdx小鼠后微型终板电位（mEPP）振幅增加,表明二甲双胍也改善了mdx小鼠的神经肌肉突触传递。利用qRT-PCR和Wertern blot技术分析二甲双胍处理mdx小鼠后的肌肉mRNA和蛋白水平发现AMPK磷酸化和肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物的蛋白表达上调。基于以上结果,我们得出结论,二甲双胍确实可以改善mdx小鼠的肌肉功能,减少神经肌肉缺陷,这表明二甲双胍有可能作为治疗DMD患者的药物。研究结果将为DMD疾病的诊疗提供重要的参考依据,并对DMD的病理分子机制提供理论依据。
张梦雅[2]（2021）在《SMN1基因无义突变介导的mRNA降解在脊肌萎缩症中的作用机制》文中研究说明无义介导的mRNA降解（nonsense-mediated mRNA decay,NMD）是存在于真核生物中的一种高度保守的质量调控机制。它可通过清除含有提前终止密码子（PTC）的异常mRNA来阻止具有潜在毒害作用的截短蛋白累积。脊肌萎缩症（SMA）是一种退行性神经肌肉系统疾病,呈常染色体隐性遗传。该病由致病基因存活运动神经元1（SMN1）基因的缺失或突变引起。目前,NMD在SMA中的作用和机制还知之甚少。为阐明SMN1基因无义突变在SMA中的作用和机制,本研究成功构建了可以正确剪接的人SMN1小基因（WT）。该小基因包括三个部分,分别为S1片段（外显子1+部分内含子1）、S2片段（部分内含子4+外显子5+部分内含子5）和S3片段（部分内含子6+外显子7+内含子7+部分外显子8）。接着我们选择位于SMN1基因不同PTC位置的突变点,分别为Q15X（位于第1外显子）、L228X（位于第5外显子）和Q282X（位于第7外显子）,并构建了相应的3个无义突变体,分别Pc MV-Mini-S123-E1（E1）、Pc MV-Mini-S123-E5（E5）和Pc MV-Mini-S123-E7（E7）。细胞转染和荧光实时定量PCR检测显示E1表达的产物除正常剪接变异体外,还产生含有部分内含子的剪接体;E5主要表达正常剪接体;E7主要产生含正常剪接变异体和缺少外显子5和7的剪接变异体。同时,与WT相比较,E5和E7产生的正常剪接变异体明显降低,E1则无明显变化,这些数据提示E5和E7可能触发NMD进而对正常剪接变异体的降解。通过翻译抑制剂放线菌酮处理实验,结果显示,处理后的WT和突变体E1的正常剪接变异体水平比处理前无明显变化,突变体E5和E7则比处理前明显升高,这就说明突变体E5和E7确实触发了经典的翻译依赖性NMD途径,而E1则发生了NMD逃逸。另一方面,NMD与可变剪接（alternative splicing,AS）之间的偶联作用在RNA的稳态调控以及基因表达的精确表达调控中扮演着重要的角色。本研究通过分析SMN1基因纯合缺失型患者外周血细胞转录组表达谱,初步研究SMA疾病状态下相关基因可变剪接的变化及其参与的生物学过程及代谢通路,结果发现:SMN1基因纯合缺失可导致部分基因可变剪接变化,其中外显子跳跃差异基因主要影响核糖核蛋白组装、胞内转运、翻译、乙酰化修饰、线粒体能量代谢以及泛素化调控的降解通路,内含子保留差异基因除参与泛素化调控、内吞、翻译、线粒体代谢外,同时还调节细胞骨架和代谢酶活性相关乙酰化修饰。这些结果提示,SMN缺失能够改变这些基因的可变剪接,进而影响相关蛋白的合成、组装和降解,最终导致蛋白质稳态失衡。这为全面了解SMN的生理功能和SMA的发病机制提供线索。
田子仪,马文,赵之月,黎明[3]（2021）在《基底细胞痣综合征伴杜氏肌营养不良症1例》文中提出基底细胞痣综合征也称Gorlin-Goltz综合征,是一种罕见的常染色体显性遗传病。目前认为基底细胞痣综合征是PTCH1基因突变所致,发病率为1/256 000～1/57 000。本文报道1例7岁基底细胞痣综合征伴杜氏肌营养不良症患者。
李燕[4]（2021）在《572名孟德尔疾病儿童全外显子组测序分析》文中研究指明目的:分析新疆地区不同民族怀疑孟德尔疾病患儿的全外显子基因测序（whole gexome sequencing,WES）诊断结果,初步探讨本地区WES的临床诊断价值。方法:对2016年1月至2020年6月期间在新疆医科大学第一附属医院儿科中心收治的572名怀疑为孟德尔疾病的先证者临床信息、检测动机、WES诊断率、分子表现等进行回顾性分析。所有检测均在标准实验室进行,WES报告均经主管医师进行再次核对评估。结果:检出242例阳性患者,阳性检出率达42.3%。维吾尔族先证者阳性检出率（59.4%）高于汉族（40.6%）。检出De novo突变67例,新突变占所有P/LP基因突变的38.5%。临床复杂性较高的患者（85.7%）高于临床复杂性较低的患者,近亲婚育家系阳性检出率高于非近亲家系。在30例近亲家族中,约60%为纯合突变,呈常染色体隐性遗传模式,阳性检出率70.2%,高于非近亲结婚检出率40.8%。报告了致病/可能致病性突变中已知变异的21种新的临床表型。阳性患者中,147例（61.0%）接受药物治疗,215例患者（89.2%）改善了生活或饮食习惯。结论:基于家系的WES诊断和分析对新疆地区MD患儿临床诊断具有实用性,不同民族阳性检出率存在差异。近亲婚育是WES检测阳性的强预测因素之一。携带者筛查能对新疆地区的严重遗传疾病进行有效预防。
邱鑫[5]（2020）在《基于转录组测序及全基因组测序对先天性肌性斜颈发病机制的研究》文中进行了进一步梳理目的:通过转录组测序,研究先天性肌性斜颈（congenital muscular torticollis,CMT）的胸锁乳突肌（sternocleidomastoid muscle,SCM）和颈阔肌（platysma）的不同性状肌肉组织间的转录组学差异,从中研究与发病相关的基因及其分子机制;通过全基因组测序技术筛查CMT家系的致病基因,初步探索其可能的遗传致病机制。方法:在转录组水平,收集手术治疗CMT患儿患侧SCM病变组织,获取术区的红色颈阔肌命名为“Platysma group”、纤维化SCM白色肌肉组织命名为“Whitish SCM group”、邻旁未纤维化SCM红色肌肉组织命名为“Reddish SCM group”、邻旁部分纤维化SCM红白相间肌肉组织命名为“Whitish and Reddish SCM group”,提取总RNA后采用RNase H法建库,基于转录组测序完成差异表达基因分析。以padj<0.05且|log2FoldChange|>1为标准筛选显着性差异基因,进一步开展差异表达基因的功能注释、GO功能富集分析和KEGG通路富集分析。在基因组水平,采集收治的CMT家系的临床资料、患者及其家属的外周血DNA进行全基因组测序。因CMT的遗传模式尚未完全确定,基于以往文献报道肌肉疾病的相关致病基因构建候选基因列表,将CMT家系的正常和患病全部样本的基因变异与候选基因列表进行比对。最后依据美国医学遗传学与基因组学学会制定的序列变异解读指南完成相关基因变异的变异程度评价。结果:在转录组水平,纳入患儿共计16人,对获取的“Platysma group”3例、“Reddish SCM group”5例、“Whitish SCM group”9例和“Whitish and Reddish SCM group”18例共计35例肌肉组织样本开展转录组测序。通过获取四组间两两比较的差异表达基因,发现细胞外基质可能在发病过程中发挥重要作用:（1）SFRP1等基因的表达上调可能通过抑制Wnt/β-catenin信号通路,进而抑制SCM纤维化;（2）Wnt7b等基因的表达上调可能通过激活Wnt/PI3K信号通路促进病变SCM发生继发性骨骼肌再生;（3）PPAR信号通路的激活可能通过促进SCM脂类代谢和抑制脂肪分化进而继发性抑制肌间脂肪浸润。（4）通过KEGG富集分析发现CMT发病机制可能与自噬信号通路有关。在基因组水平,对CMT2101家系、CMT2106家系和CMT2114家系的3个CMT家系的13名成员完成全基因组测序后,通过对相关基因变异的解读得到针对CMT2101家系的MTHFR基因、CMT2106家系的TRNT1基因、CMT2106家系的LIPE基因和CMT2114家系的PLN基因等4个致病或疑似致病基因变异。通过与数据库的候选基因解读发现它们为CMT不相关的隐性遗传疾病的致病或疑似致病变异,与CMT的发病可能无直接关联,且相关样本均为对应基因变异的携带者状态。结论:通过转录组水平结合CMT组织纤维化、脂肪浸润以及肌萎缩的表型发现细胞外基质可能在发病过程中发挥重要作用,Wnt/β-catenin信号通路可能与SCM纤维化相关,Wnt/PI3K信号通路可能与SCM骨骼肌再生相关,PPAR信号通路可能与SCM的肌间脂肪浸润相关,且CMT发病机制可能与自噬信号通路有关,结果需进一步开展功能和机制验证。在基因组水平,通过流行病学调查发现CMT的发病存在家族聚集现象,其发病可能与遗传因素有关。本研究针对家系开展全基因组测序尚未得到CMT的相关致病突变基因的直接证据,需进一步扩大样本和选用不同的测序技术及分析方案。
吕品[6]（2020）在《基于新型生物纳米颗粒的杜氏肌营养不良症基因编辑研究》文中认为杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy,DMD）是一种因dystrophy基因突变导致肌营养不良蛋白（dystrophin）表达缺失而使得肌膜结构稳定性被破坏的X连锁隐性遗传性疾病,是一种致死率极高的基因疾病。DMD导致患者本人和他们的家庭都承受着巨大的身心痛苦和经济负担。目前该疾病治疗主要以延缓疾病进程为主,并不能从根本上治愈。因而,开发该疾病有效的基因治疗方法显得尤为迫切。基因疾病的最佳治疗策略是进行基因编辑,纠正错误基因并使其恢复正常的基因表达。如何在保持尽可能高的基因编辑效率下,提升生物安全性成为了广大科学家的研究热点。目前,DMD的基因编辑治疗也存在同样困扰,众多实验疗法的有效性与安全性均有待提升。基因编辑载体的递送系统是基因药物发挥作用的关键。因此,本课题在前期研究的基础上,选择第三代基因编辑工具—CRISPR/Cas9（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/associated protein 9）作为基因编辑治疗工具,创新设计了一种基于类慢病毒颗粒（Lentivirus-Like Particle,LVLP）的Cas9核糖核蛋白（Ribonucleoprotein,RNP）递送系统,以期实现对基因组进行高效、快速且安全的基因编辑。运用Cas9/sgRNA RNP包装和递送系统,通过单sgRNA引导基因编辑的单切方式恢复肌营养不良蛋白阅读框,使患病机体的组织细胞可以产生截短但拥有部分功能的肌营养不良蛋白,以达到治疗DMD的目的。本研究主要包括两部分内容:第一部分:基于慢病毒衣壳生物纳米颗粒递送Cas9/sgRNA核糖核蛋白高效基因编辑系统的构建以构建共表达Cas9蛋白和适体修饰的sgRNA的质粒,利用适体MS2和适体MS2结合蛋白MCP的特异性相互作用,将Cas9和sgRNA形成的核糖核蛋白包装进LVLP中。在IL2RG-HBB-GFP报告细胞系中分别转染重组质粒和感染类慢病毒颗粒,根据GFP阳性细胞率评估各自基因编辑效率。结果发现,在sgRNA中的3个适合适体替换位置（Tetraloop、ST2 loop和3’端）中,适体MS2替换Tetraloop位置可以获得具有最佳基因编辑活性（约8.1%GFP阳性细胞率）的Cas9/sgRNA RNP。在此基础上,从MS2/MCP、PP7/PCP、Box B/λN22和com/COM四组适体与适体结合蛋白组中,通过重组质粒DNA转染和类慢病毒颗粒感染实验,筛选出com/COM为最佳包装sgRNA的适体和适体结合蛋白组（产生约11%GFP阳性细胞率）。通过蛋白质印迹检测证明Cas9/sgRNA RNP中确实含有Cas9蛋白。为了验证基因编辑活性来自Cas9/sgRNA RNP,将共表达Cas9蛋白和适体修饰的sgRNA质粒拆分成只表达Cas9蛋白和只表达sgRNA的2个质粒。再进行上述重组质粒转染与类慢病毒颗粒感染筛选实验。实验结果显示,将2个质粒共转染IL2RG-HBB-GFP报告细胞,可获得与之前实验相类似的GFP阳性细胞率（约16%）;而共感染包装Cas9 m RNA LVLP和sgRNA慢病毒载体进IL2RG-HBB-GFP报告细胞中,几乎没有发现基因编辑活性（约1%）。这一结果说明,Cas9蛋白可以在LVLP感染细胞的过程中保护sgRNA。利用实时荧光定量PCR比较适体对LVLP包装效率的影响。结果显示,虽然适体的存在降低了约11%的LVLP包装效率,但是未见类慢病毒颗粒总体包装数的显着性差异。存在Cas9蛋白的情况下,com+HBB sgRNA1包装进LVLP的效率比com-HBB sgRNA1高50倍。结合蛋白质印迹与实时定量PCR结果发现,适体com修饰的sgRNA是将Cas9/sgRNA RNP包装到LVLP的核心衣壳中的必要因素,适体com修饰的sgRNA与Cas9蛋白形成的复合物可以在LVLP感染细胞的过程中保护sgRNA。由于本研究使用的TFF浓缩系统的原理是将样品中直径小于200 nm的颗粒浓缩,因此经过浓缩的病毒中还存在很多膜结构（比如外泌体）,以含0.5%Triton X-100、10%蔗糖的STE溶液去除浓缩病毒中膜结构,抗洗涤LVLP浓度可被适体修饰的sgRNA提升约5.8倍。以蛋白质印迹实验对比分析本研究制备的Cas9/sgRNA RNP与商品化Cas9蛋白标准品,发现所制备的单个LVLP约含600个RNP。相较于其它病毒载体,本研究制备的RNP用量比生物化学纯化的RNP低10倍以上。LVLP感染样品的g DNA二代测序结果显示,Cas9/sgRNA RNP LVLP具有极高的基因组编辑效率（靶上基因编辑效率达35.5%）和极低的脱靶效应（脱靶率0.9%）。利用Incu Cyte S3 system监测系统发现,本研究制备的Cas9/sgRNA RNP LVLP感染细胞后约11小时即表现出基因编辑活性。综上所述,本研究创新设计的Cas9/sgRNA RNP递送系统可实现高效、快速、安全的基因编辑。第二部分:运用新型生物纳米颗粒基因编辑治疗杜氏肌营养不良症的初步研究在获得高效、快速且安全的基因编辑Cas9/sgRNA RNP LVLP递送系统基础上,以本课题组已有的hDMDdel52/mdx人源化小鼠模型（小鼠的5号染色体中整合了缺失外显子52的人类DMD患者的基因）为研究对象。本研究在体外与体内运用基因编辑技术恢复肌营养不良蛋白阅读框,并用于治疗由于DMD外显子52缺失而导致的肌营养不良蛋白缺乏或缺失病症。利用CRISPOR系统预测所有DMD外显子52附近的可用单切sgRNA靶位点。结合我们设计、构建并制备的DMD53-GFP报告基因检测系统,测试不同sgRNA靶位点的基因编辑活性,并基于二代测序技术进一步分析基因编辑产生的插入、缺失（Insertion or Deletion,Indel）中能够重构肌营养不良蛋白阅读框的百分比,从中选择Sa Cas9-DMD53-g2（19.5%GFP阳性细胞率）、Sp Cas9-DMD53-g1（21%GFP阳性细胞率）和Sp Cas9-DMD53-g2（21.4%GFP阳性细胞率）3个获得GFP阳性细胞率较高的sgRNA进行LVLP包装实验。随后,在成肌细胞中分别进行3种sgRNA LVLP感染实验,并对LVLP感染后细胞的g DNA进行二代测序。实验结果显示,不同sgRNA制备的Cas9/sgRNA RNP在成肌细胞中的基因编辑趋势与GFP报告基因检测系统表现的一致,其中Sa Cas9-DMD53-g2产生0.11%Indel率（由于PAM序列多态性,无法引导Sa Cas9在hDMDdel52/mdx小鼠成肌细胞中进行基因编辑）、Sp Cas9-DMD53-g1产生19.1±1.1%Indel率和Sp Cas9-DMD53-g2产生31.8±2.5%Indel率。应用我们全新的Cas9/sgRNA RNP LVLP递送系统进行基因编辑,可在宿主细胞内产生超过50%的Indel率,而且其中超过50%的Indel均属于可以重构肌营养不良蛋白阅读框架的Indel类型（即插入3n+2个碱基对）。同时,以双切sgRNA作为对照,通过琼脂糖凝胶电泳可以直观的检测出,在HEK293T细胞中高浓度的Cas9/sgRNA RNP基因编辑效率接近100%,在成肌细胞中高浓度的Cas9/sgRNA RNP基因编辑效率接近20%。此外,分析结果表明,选取的sgRNA中有一部分除了靶向各自区域外,还同时靶向外显子剪接增强子序列,这有可能会引起外显子53跳跃。在阴性对照中,观测到54.3%的cDNA存在外显子53跳跃的现象,而Sa-gRNA1RNP,Sp-gRNA1 RNP和Sp-gRNA2 RNP处理的成肌细胞的cDNA中所观察到外显子53跳跃分别占58.5%,56.4%和45.3%。这说明我们未检测到任何靶向外显子53sgRNA处理的成肌细胞中有明显的外显子53跳跃增加现象。因而,无法利用同一个sgRNA同时造成重构肌营养不良蛋白阅读框架和外显子53跳跃来增加单切sgRNA恢复肌营养不良蛋白的表达。通过对hDMDdel52/mdx小鼠成肌细胞RNA中DMD53区域核酸序列的二代测序结果分析发现,随着在体外培养的时间越长（最长14天）,细胞内的自发肌营养不良蛋白表达越高。hDMDdel52/mdx小鼠体内实验也发现了同样的结果。注射Sp Cas9-DMD53-g2 RNP治疗hDMDdel52/mdx小鼠4周后,大腿后群肌冰冻切片肌营养不良蛋白染色结果显示,hDMDdel52/mdx小鼠恢复了部分肌营养不良蛋白的表达。总之,本研究旨在探索快速、安全、有效的DMD基因编辑治疗方法。为实现这一设想,本研究以类慢病毒颗粒为载体,利用适体与适体结合蛋白特异性相互作用,将Cas9/sgRNA RNP包装于类慢病毒颗粒中,构建一种全新的Cas9基因编辑递送系统。与以往基因编辑中Cas9蛋白的递送方式相比,本研究在不降低感染力的前提下,创新设计出的递送系统不仅提升基因编辑效率,而且增加基因编辑的生物安全性。此外,通过体外与体内实验证实中,这一全新高效的递送系统对DMD有一定的基因编辑治疗作用,在不同程度上恢复了肌营养不良蛋白的表达。
高子震[7]（2019）在《多位点缺失型遗传疾病的快速检测研究》文中进行了进一步梳理拷贝数变异是引起遗传疾病的常见原因,其中基因大片段缺失是导致多种遗传疾病的主要原因。目前常用的基因大片段缺失检测方法存在操作繁琐、成本高、需要PCR（Polymerase Chain Reaction）后处理等不足。多色探针熔解曲线分析技术（Multicolor Melting Curve Analysis,MMCA）是一种简便、高效、经济、无需PCR后处理的基因检测方法,因此我们以21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency,21-OHD）和杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy,DMD）为研究对象,探讨MMCA在遗传疾病基因大片段缺失的快速检测方面应用的可行性。第一章,首先简述遗传疾病和拷贝数变异的概念及种类,基因大片段缺失作为拷贝数变异中的重要组成部分,是引起许多遗传疾病的主要原因。其次介绍了目前用于基因大片段缺失的检测方法及不足,并以此提出了本文的研究内容:通过建立21-OHD和DMD的基因大片段缺失检测体系考察MMCA应用于遗传疾病基因大片段缺失检测的可行性。第二章,以21-OHD基因CYP21A2完全缺失为检测目标,结合第一轮预扩增和第二轮PCR检测,建立了CYP2LA2基因完全缺失检测体系,实现了对常见的4种CYP21A2基因完全缺失类型的检测。使用人类基因组样本对体系的灵敏度进行考察,结果表明灵敏度可达500 pg/反应。利用40份野生型基因组标本进行体系重复性考察,体系熔解峰Tm的波动范围为70.3 4±0.23（℃,mean±3SD）,变异系数CV为0.11%,说明体系的重复性好。此外还通过检测不同类型的标本对体系的稳定性进行考察,体系稳定性良好。利用临床标本对体系进行验证,检测结果与对照方法多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA）的结果一致,说明体系能够用于临床标本的检测,并具有操作简便、成本低廉、无需PCR后处理等优势。第三章,我们根据文献数据分析筛选出DMD基因DMD的17个高频缺失外显子,通过熔解阵列法建立了单管十八重DMD基因大片段缺失检测体系,可检测超过98%的DMD基因大片段缺失类型。利用野生型人类基因组模板对体系的灵敏度进行考察,结果显示体系灵敏度可达2.5 ng/反应。通过40份随机样本的单次和三次重复检测,对体系的重复性进行考察,体系熔解峰的Tm值波动范围不超过1℃,变异系数CV值不超过0.5%,说明体系重复性良好。此外,我们在41份临床标本中检测出26份基因片段不同程度缺失的标本,基因缺失频率为63.4%（26/41）,与文献报道的频率相符。此前41份标本已通过MLPA验证,我们的检测方法与对照方法MLPA的一致率为98%（40/41）。本体系能够对DMD基因大片段缺失患者进行检测,并且具有无需PCR后处理、检测时间短、操作简便、重复性好、成本低廉等优势,适用于我国DMD基因大片段缺失的大规模筛查。
刘之胜[8]（2019）在《杜氏肌营养不良症和基底细胞痣综合征的基因检测与分析》文中研究说明杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy,DMD）是一种X染色体隐性遗传疾病,以神经肌肉退行性变为特征。该病通常由抗肌萎缩蛋白基因突变引起,并由此导致抗肌萎缩蛋白功能缺失。DMD病情严重,预后不良,一般20岁左右死于呼吸衰竭或心力衰竭。DMD在男性新生儿中的发病率为1/3500,其致病基因为抗肌萎缩蛋白基因（dystrophy,DMD基因）。DMD主要的突变类型为基因部分缺失或重复,约占全部突变类型的60%。由于DMD目前尚无有效治疗方法,DMD致病基因的检测、产前诊断及遗传咨询是预防DMD的关键措施。本研究收集到一例肌营养不良家系,应用二代测序,在先证者的DMD基因51号外显子剪接位点附近发现了一个新发致病突变C.7310-11A>G,家系内另一名患者同样有此变异,两名患者的母亲为该变异的杂合携带者。通过RT-PCR实验并结合sanger测序,发现新的剪切位点变异改变了DMD的剪接,使10bp内含子碱基插入了mRNA中。DMD的mRNA插入10bp碱基后,经分析会形成截短蛋白,可能导致蛋白产物的活性降低,从而导致杜氏肌营养不良症。基底细胞痣综合征（Basal cell nevus syndrome,BCNS）又称Gorlin-Goltz综合征（Gorlin-Goltz syndrome,GGS）,是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病。目前主要的致病基因为PTCH1,也有少数报道认为PTCH2、SUFU基因与BCNS有关,尤其是伴有成神经管细胞瘤或脑膜瘤的BCNS。BCNS的临床表现包括多个器官的异常,主要有颅面异常、神经系统异常、骨骼异常、手足异常等。本研究收集到一例BCNS家系,然后用sanger测序检测PTCH1基因。在先证者PTCH1基因上2号外显子发现一新发的剪切位点变异C.7310-11A>G,家系内另一患者也有相同变异。通过RT-PCR实验和sanger测序,发现剪切位点变异使PTCH1基因2号外显子跳读。综上,这一新发变异是BCNS的致病突变。
张淑平[9]（2018）在《1例Xp21邻近基因缺失综合征患者临床资料及基因分析》文中进行了进一步梳理目的:Xp21邻近基因缺失综合征是罕见疾病,误诊率高。到目前为止国内外共报道100余例。本文旨在探讨如何有效诊断罕见病,选择合适的基因检测明确病因,并进一步遗传咨询降低罕见病再发风险。方法:总结我科一例Xp21邻近基因缺失综合征患儿的临床资料,收集患儿的相关病例资料,包括病史、查体、实验室检查,后者包括三大常规、生化、血气分析以及促肾上腺皮质激素、皮质醇、血17-羟孕酮、醛固酮、性激素6项、甲功三项等激素水平的检测、血尿遗传代谢病筛查,影像检查包括肾上腺彩超及颅脑磁共振等;以及给予的临床治疗和随访。总结病例特点,抓取关键词,查阅文献推测可能疾病。选择恰当、敏感基因检测技术,遵守知情同意的基础上,经医院医学伦理委员会同意,征得患儿父母的同意后,分别对患儿及其父母各抽取3ml外周静脉血,乙二胺四乙酸抗凝管收纳,外送第三方检验机构,包括PCR+DHPLC和微阵列杂交技术明确致病基因。结果:该患儿新生儿期有黄疸病史,检查发现同时合并有轻度肝功能异常、肌酸激酶显着升高、高脂血症及电解质紊乱等多系统损害。仅对肌营养不良基因进行了筛查,诊断为“肌营养不良”。当时也考虑为遗传代谢病,但未进一步探究,造成误诊,延误治疗。2岁时因为肾上腺危象首次来我院,再次检查仍然发现血清肌酸激酶和甘油三脂显着升高、轻度肝功能损害,尿气相色谱-质谱检查有甘油尿。总结病例特点:患儿为男性,此次以肾上腺危象首次入住我科,同时合并杜氏肌营养不良、甘油三酯增高、精神运动发育迟滞等多系统疾病。用“一元论”解释病人所有临床问题,抓取关键词“DMD、肾上腺皮质功能低下和甘油尿”查阅相关文献推测可能疾病是“Xp21邻近基因缺失综合征”,进行基因精准诊断:PCR+DHPLC分析发现患儿存在DMD、GK和NROB1基因异常,母亲仅存在DMD基因外显子1-79相同拷贝数减少,父亲没有类似缺失。微阵列比较基因组杂交技术明确X染色体短臂p21.3-p21.1区域6.73Mb大片段缺失,包括NR0B1、GK、DMD和IL1RAPL1基因,最终诊断为Xp21邻近基因缺失综合征。父母无临床症状,其母为携带者,其父基因正常,符合性联隐性遗传。遗传咨询及再生育指导,帮助这个家庭生育一健康男婴。结论:1.总结病例特点,遵循“一元论”的诊断原则,查阅文献推测可能疾病;选择恰当、敏感基因检测技术,精准诊断罕见病。2.对再生育进行遗传咨询和产前诊断,精准防治罕见病。
傅晓娜,刘爱杰,杨海坡,魏翠洁,丁娟,王爽,王静敏,袁云,姜玉武,熊晖[10]（2015）在《靶向捕获二代测序技术在遗传性肌病诊断中的应用》文中提出目的探讨外显子靶向捕获二代测序技术在遗传性肌病诊断中的应用价值,分析遗传性肌病基因型-表型关联。方法筛选与肌病相关的致病基因,设计肌病相关基因二代测序靶向捕获试剂盒Sureselect（Panel Version 1和Panel Version 2）,采用外显子靶向捕获结合二代测序技术对2013年1月至2014年6月在北京大学第一医院儿科临床诊断为遗传性肌病的134例患儿进行相关基因突变检测。2013年使用Panel Version 1对77例患儿进行了基因检测,2014年更新为Panel Version 2检测了57例患儿。对134例患儿的临床资料及基因检测结果进行分析。结果 134例患儿中男89例、女45例,就诊年龄为6个月至26岁,平均6岁1个月。74例患儿确定了致病基因突变位点,基因诊断阳性率为55.22%。包括代谢性肌病1例,先天性肌病5例,肌营养不良68例[其中先天性肌营养不良1A型（MDC1A）22例,Ullrich先天性肌营养不良（UCMD）11例,Bethlem肌病（BM）6例,点突变导致的杜氏肌营养不良（DMD）12例,LMNA相关先天性肌营养不良（L-CMD）5例,埃-德二氏肌营养不良（EDMD）1例,α-抗肌萎缩相关糖蛋白病（α-DG）7例,肢带型肌营养不良（LGMD）4例]。结论临床、病理分析结合靶向捕获二代测序技术为遗传性肌病的诊断提供了新的思路,即根据临床资料、生物信息学分析等综合筛选判断,以此作为确诊的主要依据。
二、常染色体隐性遗传的类杜氏肌营养不良症的初步分析（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、常染色体隐性遗传的类杜氏肌营养不良症的初步分析（论文提纲范文）
（1）二甲双胍增加杜氏肌营养不良小鼠的肌膜完整性并改善其神经肌肉功能缺陷（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词表 |
| 第1章 前言 |
| 1.1 概述 |
| 1.2 杜氏肌营养不良症 |
| 1.2.1 杜氏肌营养不良症的病因 |
| 1.2.2 杜氏肌营养不良症的临床症状及诊断 |
| 1.2.3 杜氏肌营养不良症的治疗策略 |
| 1.3 二甲双胍(metformin) |
| 1.4 AMP-活化蛋白激酶(AMPK) |
| 1.5 动物模型---mdx小鼠 |
| 1.6 本研究的目的与意义 |
| 第2章 材料与方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 实验仪器 |
| 2.1.3 实验试剂 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 药物处理方案 |
| 2.2.2 小鼠体内肌肉收缩功能测量 |
| 2.2.3 膈肌肌肉电生理 |
| 2.2.4 血浆肌酸激酶检测 |
| 2.2.5 SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳 |
| 2.2.6 定量实时PCR |
| 2.2.7 免疫组织荧光化学染色 |
| 2.2.8 H&E染色 |
| 2.2.9 Evans blue dye(EBD)染色 |
| 2.2.10 肌肉透射电镜 |
| 2.3 数据分析 |
| 第3章 实验结果 |
| 3.1 二甲双胍处理mdx小鼠后肌肉力量增加 |
| 3.2 二甲双胍增加mdx小鼠的体内肌肉收缩功能 |
| 3.3 二甲双胍促进mdx小鼠的肌肉再生 |
| 3.4 二甲双胍可改善肌纤维的肌膜完整性 |
| 3.5 二甲双胍处理后未改变mdx小鼠的NMJ结构 |
| 3.6 二甲双胍改善mdx小鼠的神经肌肉传递 |
| 3.7 二甲双胍处理后上调AMPK磷酸化和DGC蛋白表达 |
| 第4章 结果讨论 |
| 第5章 结论与展望 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 进一步的工作方向 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 参考文献 |
| 综述 二甲双胍的临床应用 |
| 参考文献 |
（2）SMN1基因无义突变介导的mRNA降解在脊肌萎缩症中的作用机制（论文提纲范文）
| 英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 第一部分 SMN1 小基因的设计及其无义突变体的构建 |
| 材料和方法 |
| 1.实验材料 |
| 1.1 实验试剂及耗材 |
| 1.2 实验试剂配制 |
| 1.3 实验仪器及设备 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 SMN1 小基因的设计 |
| 2.2 目的片段的扩增 |
| 2.2.1 基因组DNA的提取 |
| 2.2.2 PCR反应及测序验证 |
| 2.3 重组表达质粒的构建 |
| 2.3.1 双酶切及连接反应 |
| 2.3.2 大肠杆菌DH5α细胞的转化 |
| 2.3.3 质粒提取 |
| 2.3.4 突变PCR反应 |
| 结果 |
| 1.SMN1 小基因片段的扩增 |
| 2.野生型SMN1 小基因重组表达质粒的构建 |
| 3.无义突变型SMN1 小基因重组表达质粒的构建 |
| 讨论 |
| 第二部分 三种SMN1 小基因无义突变体对NMD的引发 |
| 材料和方法 |
| 1.实验材料 |
| 1.1 He La细胞 |
| 1.2 实验试剂及耗材 |
| 1.3 实验试剂配制 |
| 1.4 实验仪器及设备 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 细胞培养和质粒的转染 |
| 2.2 放线菌酮处理实验 |
| 2.3 UPF1的敲减实验 |
| 2.4 荧光实时定量PCR分析 |
| 结果 |
| 1.RNA完整性检测 |
| 2.野生型SMN1 小基因的表达 |
| 3.无义突变型SMN1 小基因的表达 |
| 4.荧光实时定量PCR分析 |
| 讨论 |
| 第三部分 基于RNA测序的SMA患者外周血白细胞基因可变剪接分析 |
| 材料和方法 |
| 1.实验材料 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 实验试剂及耗材 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 外周血RNA提取 |
| 2.2 RNA测序 |
| 2.3 可变剪接事件的定量及差异分析 |
| 2.4 差异基因的功能聚类分析 |
| 结果 |
| 1.差异性可变剪接基因的筛选 |
| 2.可变剪接差异基因的GO功能分析 |
| 3.可变剪接差异基因的KEGG通路分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 无义介导的mRNA降解在遗传病发病中的作用研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（3）基底细胞痣综合征伴杜氏肌营养不良症1例（论文提纲范文）
| 1 病例报道 |
| 2 讨论 |
（4）572名孟德尔疾病儿童全外显子组测序分析（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 研究对象与方法 |
| 1.研究对象 |
| 2 研究内容与研究方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 我国遗传代谢病常用基因测序技术现状与应用前景 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表的学术论文 |
| 新疆医科大学硕士研究生学位论文导师评阅表 |
（5）基于转录组测序及全基因组测序对先天性肌性斜颈发病机制的研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（6）基于新型生物纳米颗粒的杜氏肌营养不良症基因编辑研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 文献综述 |
| 1 杜氏肌营养不良症 |
| 1.1 疾病简介 |
| 1.2 杜氏肌营养不良症(DMD)的分子病理机制 |
| 2 DMD筛查与治疗 |
| 2.1 DMD筛查 |
| 2.2 DMD的治疗 |
| 3 CRISPR/Cas系统 |
| 3.1 CRISPR/Cas系统分子学机制 |
| 4 基因编辑载体投递技术 |
| 4.1 非病毒载体 |
| 4.2 病毒载体 |
| 4.3 类慢病毒颗粒 |
| 第二部分 基于慢病毒衣壳生物纳米颗粒递送Cas9/sgRNA核糖核蛋白高效基因编辑系统的构建 |
| 1 简介 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 实验使用试剂盒 |
| 2.2 实验器材 |
| 2.3 生化试剂 |
| 2.4 限制性核酸内切酶 |
| 2.5 质粒构建与鉴定 |
| 2.6 制备检测基因编辑活性的GFP报告基因检测系统 |
| 2.7 重组质粒细胞转染 |
| 2.8 Cas9/sgRNA RNP LVLP的制备、定量与鉴定 |
| 2.9 LVLP miRNA与总RNA提取 |
| 2.10 cDNA合成与qPCR分析 |
| 2.11 慢病毒和慢病毒颗粒蛋白水平研究 |
| 2.12 慢病毒载体和LVLP体外基因编辑实验 |
| 2.13 透射电子显微镜的样品制备和观察 |
| 2.14 监测GFP阳性细胞出现的速度 |
| 2.15 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 构建重组质粒及质粒鉴定 |
| 3.2 sgRNA支架中适体位置的优化 |
| 3.3 sgRNA中适体和适体结合蛋白组的优化 |
| 3.4 类慢病毒颗粒的最佳使用条件 |
| 3.5 类慢病毒颗粒中RNP的基因编辑比例 |
| 3.6 将Cas9/sgRNA RNP包装到LVLP核心衣壳中的必要因素 |
| 3.7 Cas9 RNP LVLP的表征 |
| 3.8 RNP LVLP的基因组编辑效率和生物安全性 |
| 3.9 RNP LVLP基因编辑时效性 |
| 4 讨论 |
| 第三部分 运用新型生物纳米颗粒基因编辑治疗杜氏肌营养不良症的初步研究 |
| 1 简介 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 实验所用试剂盒 |
| 2.2 实验所使用抗体 |
| 2.3 生化试剂 |
| 2.4 实验器材 |
| 2.5 实验使用质粒 |
| 2.6 制备GFP报告细胞系及流动式细胞光度法检测单切恢复GFP蛋白阅读框架 |
| 2.7 慢病毒和类慢病毒颗粒的制备及应用 |
| 2.8 小鼠成肌细胞DMD基因编辑分析 |
| 2.9 人成肌细胞DMD基因编辑分析 |
| 2.10 人、小鼠成肌细胞基因编辑 |
| 2.11 人、小鼠成肌细胞g DNA样品二代测序和数据分析 |
| 2.12 整体水平DMD基因编辑分析 |
| 2.13 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 构建重组质粒及质粒鉴定 |
| 3.2 建立可以有效评估单切策略sgRNA恢复肌营养不良蛋白水平的GFP报告基因检测系统 |
| 3.3 sgRNA RNP形成Indel谱系的特点 |
| 3.4 GFP报告基因检测系统预测sgRNA在成肌细胞中的表现 |
| 3.5 分析基因编辑后细胞cDNA进一步验证GFP报告基因检测系统准确性 |
| 3.6 基因编辑对hDMDdel52/mdx小鼠体内肌营养不良蛋白表达的影响 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第四部分 总结与展望 |
| 本人在攻读博士学位期间发表论文、参与课题及获奖情况 |
| 致谢 |
（7）多位点缺失型遗传疾病的快速检测研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstaract |
| 第一章 绪论 |
| 第一节 遗传疾病概述 |
| 1.1 拷贝数变异 |
| 1.2 基因大片段缺失 |
| 1.3 常见的基因大片段缺失检测方法 |
| 1.3.1 限制性片段长度多态性分析技术 |
| 1.3.2 多重PCR检测技术 |
| 1.3.3 实时荧光PCR技术 |
| 1.3.4 微阵列比较基因组杂交技术 |
| 1.3.5 多重连接探针扩增技术 |
| 1.3.6 拷贝数测序技术 |
| 第二节 本论文研究内容和意义 |
| 第二章 MMCA用于CYP21A2基因完全缺失的检测 |
| 第一节 引言 |
| 1.1 先天性肾上腺皮质增生症简述 |
| 1.2 21-羟化酶缺乏症概述 |
| 1.3 CYP21A2基因特征 |
| 1.4 CYP21A2基因完全缺失类型 |
| 1.5 CYP21A2基因缺失检测方法 |
| 1.6 课题的提出 |
| 第二节 材料和方法 |
| 2.1 基因组DNA样本 |
| 2.2 CYP21A2基因完全缺失体系设计 |
| 2.3 CYP21A2基因完全缺失体系建立 |
| 2.4 CYP21A2基因完全缺失体系分析 |
| 第三节 结果 |
| 3.1 完全缺失体系人工合成的靶序列熔解曲线分析 |
| 3.2 完全缺失体系建立 |
| 3.3 CYP21A2基因完全缺失体系灵敏度考察 |
| 3.4 CYP21A2基因完全缺失体系重复性考察 |
| 3.5 CYP21A2基因完全缺失体系标本检测 |
| 第四节 讨论 |
| 第三章 熔解阵列法用于DMD基因大片段缺失检测 |
| 第一节 引言 |
| 1.1 DMD简述 |
| 1.2 DMD基因特征简介 |
| 1.3 DMD基因缺失的特点及类型 |
| 1.4 DMD基因缺失检测方法 |
| 1.5 DMD治疗手段 |
| 1.6 课题的提出 |
| 第二节 材料和方法 |
| 2.1 DNA样本来源 |
| 2.2 DMD基因大片段缺失体系设计 |
| 2.3 单重DMD基因大片段缺失检测体系建立 |
| 2.4 多重DMD基因大片段缺失检测体系建立 |
| 2.5 检测体系灵敏度考察 |
| 2.6 检测体系重复性考察 |
| 2.7 临床标本检测 |
| 第三节 结果 |
| 3.1 单重DMD基因大片段缺失检测体系建立 |
| 3.2 多重DMD基因大片段缺失检测体系建立 |
| 3.3 检测体系灵敏度考察 |
| 3.4 检测体系重复性考察 |
| 3.5 临床标本检测 |
| 第四节 讨论 |
| 参考文献 |
| 英文缩写索引 |
| 致谢 |
（8）杜氏肌营养不良症和基底细胞痣综合征的基因检测与分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 基因测序 |
| 1.1.1 第一代基因测序技术 |
| 1.1.2 第二代测序技术(NGS) |
| 1.1.3 第三代测序技术 |
| 1.2 杜氏肌营养不良症 |
| 1.3 基底细胞痣综合征 |
| 1.4 本文的研究内容与意义 |
| 第2章 一例杜氏肌营养不良症的基因检测与分析 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 实验材料与仪器 |
| 2.2.1 实验对象 |
| 2.2.2 实验主要仪器和设备 |
| 2.2.3 实验主要试剂 |
| 2.2.4 主要试剂配制 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 样本采集 |
| 2.3.2 基因测序 |
| 2.3.3 RT-PCR实验 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.4.1 MLPA检测 |
| 2.4.2 基因测序 |
| 2.4.3 突变致病性分析 |
| 2.4.4 DMD基因的c DNA测序 |
| 2.4.5 分析基因突变后蛋白产物 |
| 2.5 讨论与小结 |
| 第3章 一例基底细胞痣综合征的基因检测与分析 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 实验材料及仪器 |
| 3.2.1 实验对象 |
| 3.2.2 实验主要仪器和设备 |
| 3.2.3 实验主要试剂 |
| 3.2.4 主要试剂配制 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 样本采集 |
| 3.3.2 PTCH1 基因测序 |
| 3.3.3 RT-PCR实验 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 基因测序 |
| 3.4.2 软件分析 |
| 3.4.3 RT-PCR实验结果 |
| 3.4.4 蛋白产物预测 |
| 3.5 讨论与小结 |
| 第4章 结论 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间主要的研究成果 |
| 致谢 |
（9）1例Xp21邻近基因缺失综合征患者临床资料及基因分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 对象与方法 |
| 1 研究对象 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 临床资料收集 |
| 2.2 基因检测 |
| 结果 |
| 1 病例资料 |
| 1.1 病史及表现 |
| 1.2 体格检查 |
| 1.3 辅助检查 |
| 2 诊疗过程 |
| 3 基因检测结果 |
| 4 最终诊断 |
| 5 出院指导及随访 |
| 6 指导再生育 |
| 讨论 |
| 1 临床特点 |
| 2 基因分析 |
| 3 治疗及宣教 |
| 4 随诊和预后 |
| 5 遗传咨询 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 DAX-1基因突变所致先天性肾上腺发育不良 |
| 综述参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 缩略词表 |
| 致谢 |
四、常染色体隐性遗传的类杜氏肌营养不良症的初步分析（论文参考文献）
- [1]二甲双胍增加杜氏肌营养不良小鼠的肌膜完整性并改善其神经肌肉功能缺陷[D]. 董霞. 南昌大学, 2021(01)
- [2]SMN1基因无义突变介导的mRNA降解在脊肌萎缩症中的作用机制[D]. 张梦雅. 福建医科大学, 2021(02)
- [3]基底细胞痣综合征伴杜氏肌营养不良症1例[J]. 田子仪,马文,赵之月,黎明. 华西口腔医学杂志, 2021(02)
- [4]572名孟德尔疾病儿童全外显子组测序分析[D]. 李燕. 新疆医科大学, 2021(09)
- [5]基于转录组测序及全基因组测序对先天性肌性斜颈发病机制的研究[D]. 邱鑫. 遵义医科大学, 2020(12)
- [6]基于新型生物纳米颗粒的杜氏肌营养不良症基因编辑研究[D]. 吕品. 安徽师范大学, 2020
- [7]多位点缺失型遗传疾病的快速检测研究[D]. 高子震. 厦门大学, 2019(09)
- [8]杜氏肌营养不良症和基底细胞痣综合征的基因检测与分析[D]. 刘之胜. 湖南理工学院, 2019(01)
- [9]1例Xp21邻近基因缺失综合征患者临床资料及基因分析[D]. 张淑平. 青岛大学, 2018(02)
- [10]靶向捕获二代测序技术在遗传性肌病诊断中的应用[J]. 傅晓娜,刘爱杰,杨海坡,魏翠洁,丁娟,王爽,王静敏,袁云,姜玉武,熊晖. 中华儿科杂志, 2015(10)
标签：外显子论文; 常染色体论文; 隐性遗传论文; 基因编辑技术论文; 进行性肌营养不良症论文;