一、肺癌患者血清GM-CSF水平及化疗后的变化（论文文献综述）
黄春风,杨先玉,郑慧华,刘大毛,陈盼敏,喻敏,王征[1]（2021）在《益髓方改善胃癌小鼠化疗后骨髓抑制机制研究》文中提出目的:观察益髓方对胃癌小鼠化疗后骨髓抑制的改善作用及对骨髓造血功能的促进作用,并初步探究其作用机制。方法:将50只BALB/c小鼠随机分为正常组、模型组、吉粒芬组(12μg·kg-1)、益髓方组(40.4 g·kg-1)及吉粒芬+益髓方组(12μg·kg-1吉粒芬+40.4 g·kg-1益髓方)。除正常组外,其余组小鼠皮下接种小鼠胃癌细胞（mouse forestomach carcinoma, MFC）建立胃癌荷瘤小鼠模型,当瘤体积达到200 mm3且无破溃时,腹腔注射环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）建立胃癌荷瘤小鼠化疗后骨髓抑制模型。造模完成第2天开始给予相应药物干预,正常组和模型组小鼠给予等体积生理盐水,每天1次,连续7 d。全自动血细胞分析仪检测小鼠血常规指标;流式细胞仪检测外周血免疫细胞亚群比例及骨髓细胞周期变化;ELISA法检测血清白细胞介素-3（interleukin-3,IL-3）、IL-6、血小板生成素（thrombopoietin, TPO）、促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF）的水平;瑞氏-吉姆萨染色检测骨髓有核细胞（bone marrow nucleated cells, BMNCs）数量;Western Blot检测小鼠骨髓细胞中Jag1、Notch2、Numb1及Numb2的蛋白表达水平。结果:与正常组比较,模型组小鼠外周血白细胞（white blood cell, WBC）、红细胞（red blood cell, RBC）、血小板（platelet, PLT）及BMNCs计数显着降低（P<0.05）,血红蛋白（hemoglobin, Hb）总量显着下降（P<0.05）,CD3+、CD4+、CD8+细胞的百分比及CD4+/CD8+、S期细胞比例显着降低（P<0.05）,血清IL-3、IL-6、TPO、EPO、GM-CSF的水平和骨髓细胞Numb1、Numb2的蛋白表达水平均显着降低（P<0.05）,G0/G1期细胞比例及Jag1、Notch2的蛋白表达水平显着增加（P<0.05）;与模型组比较,益髓方组小鼠外周血WBC、PLT、BMNCs计数显着升高（P<0.05）,CD3+、CD4+、CD8+细胞的百分比及CD4+/CD8+、S期及G2/M期细胞比例显着升高（P<0.05）,Numb1、Numb2的蛋白表达水平和血清IL-3、IL-6、TPO、EPO、GM-CSF的水平显着升高（P<0.05）;G0/G1期细胞比例及Jag1、Notch2的蛋白表达水平显着降低（P<0.05）,且吉粒芬+益髓方组的作用效果明显优于益髓方组。结论:益髓方可改善胃癌小鼠化疗后骨髓造血微环境,提高骨髓造血作用,其作用可能与抑制Notch信号通路的过度活化有关。
周艺,杨莉[2]（2021）在《粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子在肿瘤免疫治疗中的作用机制及临床应用进展》文中研究表明肿瘤免疫治疗是通过重新启动并维持抗肿瘤免疫循环,恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应,从而控制、清除肿瘤的一种治疗方法。免疫疗法已经成为癌症治疗的第五大支柱性疗法,主要包括免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor,ICI）、过继性细胞转移疗法、肿瘤特异性疫苗、细胞因子、小分子免疫药物等,其中获诺贝尔奖的ICI是目前应用最广泛的免疫疗法。ICI中,程序性死亡受体1（programmed cell death protein-1,PD-1）及PD1配体（programmed deathligand 1, PD-L1）抑制剂已经获批应用于多种肿瘤的治疗,
陈鑫丽,李权,刘笑静[3]（2021）在《四君子汤加减对气阴两虚型中晚期肺癌化疗患者骨髓抑制的影响及其机制探讨》文中研究表明目的观察四君子汤加减对气阴两虚型中晚期肺癌化疗患者骨髓抑制的影响,并初步分析其机制。方法选取丽水市中医院2017年1月至2018年12月收治的气阴两虚型中晚期肺癌患者100例,采用随机数字表法分为对照组、观察组各50例。对照组给予紫杉醇联合顺铂化疗,观察组在对照组基础上联合四君子汤加减治疗。比较两组患者的骨髓抑制情况、中医症状积分、细胞免疫功能、血清粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）水平及重组人粒细胞刺激因子注射液（rhG-CSF）使用量。结果治疗后,观察组白细胞、血小板、血红蛋白、中性粒细胞减少发生率分别为60%（30/50）、18%（9/50）、18%（9/50）、62%（31/50）,对照组分别为90%（45/50）、30%（15/50）、32%（16/50）、92%（46/50）,观察组均低于对照组（χ2=6.979、7.025、6.534、6.134,均P<0.001）;观察组完全缓解率为30%（15/50）,高于对照组的8%（4/50）（χ2=9.018,P<0.001）;观察组中医症状积分低于对照组（t=6.982,P<0.05）;观察组CD8+、CD4+和CD3+分别为（25.16±2.87）%、（38.76±4.16）%、（48.83±5.61）%,对照组分别为（28.89±4.02）%、（34.10±4.59）%、（41.12±4.77）%,两组差异均有统计学意义（t=6.392、6.235、5.983,均P<0.05）。观察组rhG-CSF使用量为（2 567.34±308.25）μg,少于对照组的（3 917.82±411.67）μg（t=11.258,P<0.05）;观察组血清GM-CSF、G-CSF分别为（25.53±7.86）ng/L、（278.34±28.74）ng/L,均明显高于对照组的（21.30±3.12）ng/L、（204.17±11.98）ng/L（t=9.136、8.856,均P<0.05）。结论四君子汤加减治疗气阴两虚型中晚期肺癌化疗患者,可降低骨髓抑制发生率,其机制可能与增加血清GM-CSF、G-CSF表达量,改善机体免疫功能有关。
孟广平[4]（2021）在《miR-21通过影响肺癌中RUNX1-YAP相互作用调节MDSCs介导的免疫抑制》文中指出背景:肺癌是全世界最常见的癌症之一,在男性和女性中仍然是癌症相关死亡率的主要原因。不到7%的患者在所有肺癌分期诊断后存活10年。转移到其他器官,特别是大脑,被认为是肺癌高死亡率的原因。目前,免疫治疗在肺癌的治疗和管理中越来越受到重视。同时,骨髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）是一组来自骨髓系的异质免疫细胞,作为抗肿瘤免疫的抑制因子,已被发现在肿瘤发展过程中参与免疫抑制微环境的形成。也有报道,针对MDSCs的靶向治疗策略结合原发性乳腺肿瘤切除术能减少和延缓携带原位小鼠乳腺肿瘤的小鼠肺转移性生长。此外,有研究表明,靶向MDSCs募集和增强抗肿瘤免疫可增强同种肺癌皮下肿瘤低分割放射消融治疗的疗效。考虑到MDSCs在肺癌中的新兴作用,以MDSCs为靶点的改进的治疗方案可能有助于控制肺癌的发展和进展。越来越多的证据进一步表明,miR-494和miR-155等micro RNAs（miRNAs）可以影响肿瘤扩大的MDSCs积累,并在肿瘤微环境中发挥作用,促进实体肿瘤的生长。MiRNAs是一组在动植物中发挥着多种调控作用的长度约为21个核苷酸的内源性RNA。miRNAs调控致癌通路表达的新能力及其在肺癌进展中的重要作用表明,miRNAs有可能成为癌症治疗的预后生物标志物或靶点。此外,有研究表明,间充质干细胞分泌胞外囊泡（MSC-EVs）中miR-21-5p过表达可促进肺癌的发生发展。抑制miR-21可以抑制非小细胞肺癌细胞（NSCLC）的迁移和侵袭。生物信息学分析表明RUNX1转录因子作为miR-21的下游靶点之一。Runt相关转录因子（RUNX）家族（RUNX1,RUNX2,RUNX3）参与多种细胞谱系,与人类癌症的发展有着广泛的联系,如急性髓系白血病、结肠癌和肝细胞癌。而且,转录家族中的核心结合因子RUNX1是各种血液系统恶性肿瘤中最常见的突变基因之一。先前的研究表明RUNX1可以抑制Yes相关蛋白（YAP）加速肿瘤的发生。对YAP（一种Hippo通路的效应因子）的治疗性激活,在人类癌症发展过程中带来了严重的副作用。此外,miR-129也被发现可以直接抑制RUNX1的表达,并介导RUNX1的转录调控。在这方面,我们假设miR-21/RUNX1/YAP轴的调控网络可能与肺癌的进展有关。因此,本研究旨在验证miR-21/RUNX1/YAP轴在肺癌中的作用,并阐明其潜在的分子机制。方法:（1）基于生物信息学方法预测肺癌中miR-21的表达情况及相关调控途径。（2）miR-21/RUNX1/YAP轴对小鼠肺癌细胞免疫抑制作用及机制的研究。采用流式细胞术检测MDSCs、T辅助细胞（Th）和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的比例。CD4+或CD8+T细胞与MDSCs共培养,进行T细胞增殖试验。流式细胞术检测MDSCs细胞凋亡。RT-qPCR法检测miR-21的水平。ELISA法检测IL-10、TGF-β、GM-CSF水平。通过RIP、双荧光素酶报告基因系统和芯片分析进行评估miR-21靶向RUNX1和RUNX1与YAP的相互作用。（3）miR-21/RUNX1/YAP轴对裸鼠移植瘤生长的作用及机制的研究。建立动物模型,进行实验分组。实验分为8组:miR-21antagomir阴性对照（NC）、miR-21antagomir、miR-21 antagomir NC+sh-NC、miR-21 ant agomir+sh-NC、miR-21antagomir+sh-RUNX1、miR-21 antagomir NC+oe-NC、miR-21 antagomir+oe-NC、miR-21 antagomir+oe-YAP。流式细胞术检测细胞增殖,外周血MDSCs分选。流式细胞术检测小鼠外周血和肿瘤组织中MDSCs、Th、CTL的比例。通过T细胞增殖分析检测MDSCs对Th、CTL的抑制作用。免疫组化检测RUNX1与YAP在肺癌组织中的表达水平。ELISA法检测IL-10、TGF-β、GM-CSF水平。RT-qPCR检测ARG-1和i NOS的表达。Western Blot检测RUNX1、YAP、ARG-1、i NOS的表达。（4）统计学分析:所有数据均采用SPSS 21.0统计学软件（SPSS,I BM,Armonk,NY,USA）进行处理,计量资料采用均值±标准差的形式表示,服从正态分布及方差齐的非配对设计的两组资料比较,采用非配对t检验。多组间数据比较采用one-way ANOVA,Tukey进行事后检验。不同时间点的各组间数据比较,采用重复测量方差分析,事后检验采用Bon-fe rroni;Pearson分析指标间的相关性。数据为计数资料,采用例表示,进行卡方检验。P<0.05表示差异具有显着性统计学意义。结果:（1）通过生物信息学方法预测肺癌中miR-21的表达情况及相关的调控途径。（1）通过R语言差异分析GEO数据库芯片GSE63805,我们得到差异显着的miRNA有19个,其中miR-21的表达差异最大（P<0.05）。（2）为了确定miR-21在肺癌中的表达模式,我们提取数据集GSE63805中miR-21的表达数据,绘制了箱线图,显示miR-21在肺癌样本中过表达（P<0.05）。（3）筛选出miR-21下游靶基因RUNX1。（4）筛选出RUNX1下游靶基因YAP1（YAP）。（5）通过GEPIA分析TCGA数据库肺腺癌和肺鳞癌数据发现RUNX1与YAP1呈显着的负相关关系。（2）miR-21/RUNX1/YAP轴对小鼠肺癌细胞免疫抑制作用及机制的研究。（1）miR-21在肺癌细胞中表达增高,并调节MDSCs的免疫抑制。（2）miR-21与RUNX1的负相关。（3）RUNX1与YAP负相关。（4）miR-21通过调控RUNX1的表达来调控YAP,从而介导MDSCs在肺癌中的免疫抑制能力。（5）miR-21/RUNX1/YAP轴促进MDSCs的周期和凋亡,并抑制关键的免疫抑制分子。（3）miR-21/RUNX1/YAP轴对裸鼠移植瘤生长的作用及机制的研究。（1）miR-21低表达能够抑制MDSCs对肺癌的免疫抑制能力。（2）miR-21通过抑制RUNX1以增强YAP的表达。（3）miR-21通过促进RUNX1介导YAP的表达,调控MDSCs对肺癌的免疫抑制能力。（4）miR-21/RUNX1/YAP信号轴对肺癌移植瘤免疫抑制能力的影响。miR-21通过提高RUNX1介导的YAP的表达促进肿瘤的发展。综上,miR-21被其拮抗剂抑制后,降低了MDSCs的比例,增加了Lewis肺癌小鼠外周血和肿瘤组织中Th和CTL的比例,保护Th和CTL免受MDSCs的抑制,增加MDSCs的凋亡,但降低了小鼠血清中IL-10、TGF-β和GM-CSF的水平。RUNX1可以转录抑制YAP表达,而miR-21靶向RUNX1导致YAP表达水平升高。机制研究表明,miR-21维持了肿瘤微环境中MDSCs的积累,通过下调RUNX1和上调YAP促进Lewis肺癌荷瘤小鼠MDSCs的免疫抑制能力。结论:我们的研究结果表明,上调miR-21可抑制肺癌中下游靶点RUNX1的表达。RUNX1结合到YAP基因的启动子区域下调其表达。我们得出结论:miR-21通过抑制转录因子RUNX1上调YAP的表达,从而调节MDSCs对肺癌的免疫抑制能力。我们的发现不仅加深了对miR-21如何调控MDSCs在肺癌中的免疫抑制能力的理解,而且还提供了一个潜在的预后标志物和以miR-21沉默的形式治疗肺癌的靶点。综上所述,本研究提供了在MDSCs中靶向miR-21可能发展为一种对抗肺癌发展的免疫治疗方法的证据。
安香珍,张淼,张燕,孙毅,李国英,赵新,王培培,李亚茹,段媛媛,梁欢,高振林,陈吉红[5]（2021）在《归芪合剂联合蜂疗预防肺腺癌患者二线化疗后骨髓抑制临床效果》文中研究表明目的探讨归芪合剂联合蜂疗预防肺腺癌患者二线化疗后骨髓抑制临床效果。方法选择培美曲塞化疗后肺腺癌患者124例,以随机数字表法分为对照组与观察组,各62例。对照组采用单纯西医治疗,观察组在对照组基础上加用归芪合剂联合蜂疗治疗。比较2组骨髓抑制发生率、骨髓抑制分级情况、KPS评分变化情况及治疗前后GM-CSF水平。结果观察组骨髓抑制发生率显着低于对照组（P<0.05）;观察组I～II级白细胞、红细胞及中性粒细胞抑制发生率均显着低于对照组（P<0.05）;观察组II级血小板抑制发生率显着低于对照组（P<0.05）;观察组KPS评分提高和稳定比例均显着高于对照组（P<0.05）;观察组KPS评分降低比例均显着低于对照组（P<0.05）;观察组治疗后GM-CSF水平显着高于对照组（P<0.05）;对照组治疗后GM-CSF水平显着低于治疗前（P<0.05）。结论归芪合剂联合蜂疗用于肺腺癌化疗后患者可有效预防骨髓抑制发生,提高生活质量,可能与该方案能够更有效上调GM-CSF表达有关。
李晓霞[6]（2021）在《艾灸“足三里”对骨髓抑制小鼠骨髓细胞Wnt5a、β-catenin影响的实验研究》文中研究表明目的:本课题在艾灸临床治疗化疗所致骨髓抑制疗效确切的基础上,以骨髓抑制荷瘤小鼠为研究对象,从与肿瘤发病紧密相关的Wnt信号通路入手,研究艾灸对肿瘤化疗后骨髓抑制小鼠骨髓细胞Wnt信号通路关键蛋白Wnt5a、β-catenin表达的影响,探究艾灸对荷瘤小鼠化疗后血细胞的变化,为艾灸干预骨髓抑制提供相关生物学机制依据,为化疗后骨髓抑制患者转换治疗策略提供依据。方法:KM小鼠,50只,SPF级,雄性,体重15-20g。设10只为空白组,其余小鼠全部接种瘤株,荷瘤造模成功后分为荷瘤模型组、环磷酰胺（CTX）组、鲨肝醇组、艾灸治疗组。除荷瘤模型组外,各组全部以CTX（100mg/kg/d）用药量进行腹腔注射,建立荷瘤鼠骨髓抑制模型。造模成功后,鲨肝醇组给予腹腔注射鲨肝醇治疗,艾灸组给予艾灸足三里治疗,每次每穴3min,一日一次,共治疗10天。治疗结束2h后小鼠眼球取血,血标本用自动血检测仪检测白细胞、血小板数量;剥取肿瘤组织,称取瘤重,计算抑瘤率;剥取胸腺、脾脏,计算小鼠脏器指数;取小鼠一侧股骨,运用HE染色、免疫组化染色等技术,观察艾灸对荷瘤鼠化疗后骨髓组织的影响,以Wnt5a、β-catenin蛋白为检测指标,探究艾灸对Wnt信号通路的影响。结果:1各组小鼠一般情况观察空白组小鼠在整个实验中没有进行造模干预,所有情况,包括进食、饮水等都呈现健康状态,行动灵活,反应迅速,未出现任何异常情况,体形较其他组稍大。荷瘤模型组小鼠进行了荷瘤造模,在实验中除了因腋下肿瘤增长造成了一定的行动不便之外,未出现掉毛现象,精神状态尚可,饮水进食正常,在干预治疗第8天有1只鼠死亡。CTX组小鼠进食饮水减少,体重减轻,精神不振,喜倦卧成堆,皮毛无光泽,造模结束3天后开始出现毛发脱落现象,活动迟缓,拱背,眼睑苍白,偶见便血,治疗第6天、第9天分别有1只鼠死亡。鲨肝醇组:相较于CTX组,鲨肝醇组小鼠精神有所好转,进食及饮水情况好转,个别小鼠眼睑发炎症状,略有烦躁,治疗7天、第9天分别有1只鼠死亡。艾灸组:相较于CTX组,艾灸组小鼠上述情况有一定程度恢复,精神好转,少数仍有烦躁、倦卧成堆、拱背情况,进食及饮水逐渐正常,行动灵活。2小鼠外周血细胞数目变化荷瘤模型组小鼠与空白组相比,外周血白细胞差异无统计学意义（P>0.05）,淋巴细胞显着下降（P<0.01）,差异具有统计学意义,血小板较空白组显着增加（P<0.01）,差异具有统计学意义;CTX组小鼠与空白组相比,白细胞、淋巴细胞显着下降（P<0.01）,差异具有统计学意义,血小板差异无统计学意义（P>0.05）;鲨肝醇组小鼠与空白组相比,外周血白细胞、血小板差异无统计学意义（P>0.05）,淋巴细胞下降（P<0.01）,差异具有统计学意义;艾灸组小鼠与空白组相比,外周血白细胞、淋巴细胞差异无统计学意义（P>0.05）,血小板升高（P<0.05）,差异具有统计学意义;鲨肝醇组小鼠与CTX组相比,白细胞、血小板、淋巴细胞差异无统计学意义（P>0.05）;艾灸组小鼠与CTX组相比,血小板、淋巴细胞差异无统计学意义（P>0.05）,白细胞升高（P<0.05）,差异具有统计学意义。3小鼠脏器指数比较（1）瘤重:CTX组、鲨肝醇组瘤重比荷瘤模型明显降低（P<0.05）,差异具有统计学意义,鲨肝醇组瘤重与CTX组相比明显降低（P<0.05）,差异具有统计学意义,艾灸组瘤重比荷瘤模型明显降低（P<0.01）,差异具有统计学意义,艾灸组抑瘤率明显优于鲨肝醇组。（2）脏器指数:荷瘤模型组小鼠脾脏重量、脾脏指数、胸腺重量与空白组相比均增高（P<0.01）,差异具有统计学意义,荷瘤模型组小鼠胸腺指数与空白组相比显着增高（P<0.05）,差异具有统计学意义;CTX组小鼠脾脏重量、脾脏指数、胸腺重量与空白组相比显着增高（P<0.01）,差异具有统计学意义;鲨肝醇组小鼠脾脏重量、脾脏指数、胸腺重量与空白组相比显着增高（P<0.01）,差异具有统计学意义;艾灸组小鼠脾脏重量、脾脏指数与空白组相比显着增高（P<0.01）,差异具有统计学意义;鲨肝醇组小鼠脏器指数与CTX组相比差异无统计学意义（P>0.05）;艾灸组小鼠脾脏重量、脾脏指数与CTX组相比明显降低,差异具有统计学意义（P<0.05）。4小鼠骨髓形态学改变（1）空白组小鼠骨髓造血组织粒系细胞大量存在,结构完整,巨核细胞清晰,排列均匀紧密;（2）与空白组相比,荷瘤模型组小鼠骨髓造血组织中存在大量炎性细胞,造血面积缩小;（3）与荷瘤模型组相比,CTX组小鼠骨髓细胞炎性细胞有所减少,但与空白组相比,CTX组小鼠骨髓造血面积明显缩小,小鼠骨髓组织骨髓细胞形态异常,血窦出现破损现象;（4）与CTX组相比,鲨肝醇组小鼠和艾灸组小鼠骨髓细胞形态大致正常,造血面积明显增加,炎性细胞明显减少。5小鼠骨髓细胞Wnt5a、β-catenin表达（1）Wnt5a:荷瘤模型组小鼠骨髓细胞Wnt5a蛋白表达与空白组相比明显升高（P<0.01）,差异具有统计学意义;CTX组小鼠骨髓细胞Wnt5a蛋白表达与空白组相比明显升高（P<0.01）,差异具有统计学意义;鲨肝醇组小鼠骨髓细胞Wnt5a蛋白表达与空白组相比明显降低（P<0.01）,差异具有统计学意义;艾灸组小鼠骨髓细胞Wnt5a蛋白表达与空白组相比明显降低（P<0.01）,差异具有统计学意义。鲨肝醇组小鼠骨髓细胞Wnt5a蛋白表达比CTX组明显降低（P<0.01）,差异具有统计学意义,艾灸组小鼠骨髓细胞Wnt5a蛋白表达与CTX组相比明显降低（P<0.01）,差异具有统计学意义。（2）β-catenin:模型组小鼠骨髓细胞β-catenin蛋白表达与空白组相比明显升高（P<0.01）,差异具有统计学意义;CTX组小鼠骨髓细胞β-catenin蛋白表达与空白组相比明显升高（P<0.01）,差异具有统计学意义;鲨肝醇组小鼠骨髓细胞β-catenin蛋白表达与空白组相比明显降低（P<0.01）,差异具有统计学意义;艾灸组小鼠骨髓细胞β-catenin蛋白表达与空白组相比明显降低（P<0.01）,差异具有统计学意义。鲨肝醇组小鼠骨髓细胞β-catenin蛋白表达与CTX组相比差异无统计学意义（P>0.05）;艾灸组小鼠骨髓细胞β-catenin蛋白表达与CTX组相比明显降低（P<0.01）,差异具有统计学意义。结论:1艾灸足三里能显着提高CTX化疗后小鼠白细胞水平,改善骨髓抑制小鼠精神、饮食状态,提高小鼠的生存生活质量;艾灸足三里对恢复小鼠脾脏指数、抑瘤效果优于鲨肝醇。2艾灸足三里能显着改善CTX化疗后骨髓受损状态,能使骨髓造血面积明显增加,炎性细胞明显减少。3 CTX化疗损伤了小鼠的骨髓造血微环境,促使骨髓细胞Wnt5a、β-catenin蛋白表达水平升高可能是导致骨髓抑制的机理之一;艾灸足三里对骨髓抑制小鼠骨髓造血微环境和骨髓损伤的修复机制可能与调节Wnt信号通路关键细胞因子Wnt5a和β-catenin蛋白表达有关。
李美蓉[7]（2020）在《减毒沙门氏菌VNP20009对急性白血病的治疗作用及机制研究》文中提出急性白血病发病迅猛、耐药、易复发、复发后更难治、死亡率高,是白血病死亡最常见的疾病类型。随着近几十年药物研发和风险分类管理的不断改善,儿童急性白血病治疗得到了巨大进步,然而成年尤其是老年急性白血病患者的预后仍然较差,许多患者复发后治疗失败,最终死亡。目前,急性白血病的治疗仍以化疗为主。化疗失败或疾病复发时,才考虑进行骨髓移植或造血干细胞移植。然而,化疗副作用强,耐药易复发,经常导致治疗失败和死亡。骨髓或造血干细胞移植也存在供体难寻、手术费用高昂及手术过程痛苦难耐等问题,且仍存在一定复发风险。因此寻找副作用小、疗效可靠且经济的治疗新药具有重大意义。多例急性白血病患者发生严重细菌感染后获得自发缓解的临床报道,结合目前关注度非常高的肿瘤细菌疗法,提示细菌疗法可能是治疗急性白血病的一个新方向。在多种用于肿瘤治疗研究的细菌中,沙门氏菌因其具有良好的肿瘤靶向性和抗肿瘤效果,被广泛应用于各种实体肿瘤治疗。但是沙门氏菌对血液肿瘤的治疗未见报道。经基因工程改造的减毒沙门氏菌VNP20009产生的内毒素毒力减少了5万倍,且其耐受性和安全性已在一期临床试验中得到证实,是研究细菌治疗急性白血病的理想菌株。本课题首次分别以小鼠急性淋巴细胞白血病细胞（Acute lymphoblastic leukemia,ALL）L1210、人源急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,AML）细胞HL-60皮下移植瘤模型,和人源AML融合蛋白MLL-AF9驱动的系统性AML小鼠模型,评估了VNP20009对急性白血病的治疗效果,并探究了其可能的作用机制,主要研究内容如下:1.体外细菌-细胞共培养实验结果表明,减毒沙门氏菌VNP20009呈剂量效应和时间效应抑制多种急性白血病细胞增殖,并诱导其凋亡。2.裸鼠皮下移植瘤模型治疗实验结果表明,VNP20009能抑制急性白血病皮下移植瘤的生长。肿瘤组织苏木素&伊红染色和脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法（Terminal deoxynucleotidyl transferase（Td T）d UTP Nick-End Labeling,TUNEL）免疫荧光结果表明VNP20009能显着诱导肿瘤细胞凋亡,导致肿瘤中心区域细胞核破碎、DNA降解、胞膜解体,肿瘤组织大面积坏死。Western Blot检测肿瘤组织蛋白表明,VNP20009能显着上调促凋亡蛋白Bax、Cleaved-caspase-3及Cleaved-PARP的表达,诱导急性白血病细胞凋亡。3.MLL-AF9驱动的AML模型小鼠治疗实验结果表明,VNP20009显着抑制小鼠体内AML细胞的增殖;降低AML小鼠外周血白细胞计数及其五分类数值,使其恢复至近正常生理水平;延长了AML小鼠的生存期。4.血清细胞因子与趋化因子检测及流式细胞术检测结果表明,VNP20009一方面能上调抗肿瘤因子γ-干扰素（Interferon-γ,IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor,LIF）的产生,并降低粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF）水平来抑制、杀伤肿瘤细胞;另一方面,显着上调分泌趋化因子C-X-C基序配体-10（C-X-C motif ligand-10,CXCL-10）和CC趋化因子配体-2（C-C motif ligand-2,CCL-2）,招募并激活自然杀伤细胞和以CD4+为主的T淋巴细胞的增殖,杀伤、抑制白血病细胞增殖。VNP20009还能进一步刺激T淋巴细胞向CD4+IFN-γ+和CD8+IFN-γ+效应T淋巴细胞极化,释放IFN-γ,进一步维持、增强机体抗肿瘤免疫力抑制白血病细胞增殖。结论:减毒沙门氏菌VNP20009能显着抑制白血病细胞的增殖,并促进其凋亡,起到治疗和延缓白血病的作用。一方面VNP20009进入机体后,能够诱导多种细胞因子和趋化因子的分泌和多种免疫细胞的增殖,增强机体抗肿瘤免疫力,抑制和杀伤白血病细胞,延长AML小鼠生存期。另一方面移植瘤组织中线粒体促凋亡蛋白Bax、Cleaved-caspase-3和Cleaved-PARP的表达增加,提示VNP20009感染后可能通过线粒体凋亡途径诱导急性白血病细胞凋亡。该研究为急性白血病的治疗提供一种新的策略和理论基础。
许卓[8]（2020）在《当归多糖联合黄芪多糖对骨髓抑制小鼠骨髓造血干细胞RAS-MAPK信号系统影响的实验研究》文中指出目的:从细胞增殖率,造血因子,细胞信号通路分子,核转录因子等方面探讨当归多糖联合黄芪多糖对骨髓抑制小鼠骨髓造血干细胞的影响,为临床治疗提供依据和参考。材料与方法:（1）购置清洁级C57BL/6小鼠60只作为对象,随机取C57BL/6小鼠10只,设为空白对照组;剩余50只C57BL/6小鼠建立小鼠动物模型,建模完毕后观察小鼠饮食、排泄、精神状态与体重变化情况。分别在建模前、建模后第4d小鼠眶静脉取血1ml,加入冷凝管中,采用全自动细胞分析仪完成小鼠外周血红细胞、白细胞计数及血红蛋白测定,进一步确定小鼠建模成功。动物分组。建模成功后随机分为模型对照组、促红细胞生成素组（EPO组）、当归多糖组、黄芪多糖组及联合用药组清洁级C57BL/6小鼠60只,随机取C57BL/6小鼠10只,设为空白对照组;剩余50只C57BL/6小鼠建立小鼠动物模型,建模成功后随机分为模型对照组、EPO组、当归多糖组、黄芪多糖组及联合用药组,每组小鼠10只;空白对照组腹腔常规注射等剂量生理盐水;其余各组均腹腔注射环磷酰胺380mg/（kg·d）,连续完成3d干预。第4d各组小鼠均以断颈方式处死,取股骨、胫骨,并将其放置在浓度为75.0%乙醇中连续完成15min浸泡,将小鼠转移到超净工作台上,在在无菌条件下完成取股骨、胫骨的分离、提取;去皮毛、肌肉及两端软骨,充分暴露红色骨髓腔。采用1m L无菌6号注射器,吸取PBS液1m L,并拧弯无菌针头套管,并插入骨髓腔中,冲洗后获得骨髓,放置在平皿中进行反复冲洗;冲出大部分细胞,利用300目滤网进行过滤,制备单细胞悬液,并向细胞悬液中加入淋巴细胞分离液（等量）,10min离心,速度2500rpm,分离完毕后去除上清,并加入红细胞裂解液1m L,3min静置后加入PBS溶液9m L,10min离心,速度2500rpm,去除上清,加入浓度为10.0%IMDM完成2次洗涤,利用10.0%IMDM完成沉淀的重悬,利用计数板调整细胞密度为1×106/m L,并完成细胞的分离、培养,加入96/24孔板中。细胞实验分为六组即空白组,模型对照组、EPO组、当归多糖组、黄芪多糖组及联合用药组,并配置药物,当归多糖、黄芪多糖及药物联合配置。取购置的当归多糖、黄芪多糖,放置在RPMI-1640培养液中,通过预实验配置研究所需的浓度,即:当归多糖200mg/m L、黄芪多糖200mg/m L、联合用药（当归多糖200mg/m L混合黄芪多糖200mg/m L）中,保证实际药物比例为:黄芪:当归=5:1。将上述药物过滤、除菌后放置在4℃冰箱中,备用。其中EPO组、当归多糖、黄芪多糖组及联合用药组均加入等剂量药物干预,并将细胞放置在5%CO2、37℃培养箱中培养;采用MMT法测定各组细胞增殖率;采用酶联免疫吸附试验测定各组白细胞介素-2（IL-2）、血小板生成素（TPO）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）及γ-干扰素（INF-r）水平;（2）当归多糖联合黄芪多糖对信号分子RAS、ERK1、ERK2、p38影响。取各组处理后的细胞,采用实时荧光PCR法测定各组细胞中信号分子RASm RNA、ERK1m RNA、ERK2m RNA、p38 m RNA表达水平,分析RAS-MAPK信号通路与造血干细胞增殖,分化关系;进一步确定当归多糖、黄芪多糖及其配伍对RAS-MAPK信号转导通路及造血干细胞增殖分化影响。（3）当归多糖联合黄芪多糖对核转录因子c-jun、c-fos、JNK影响。取各组处理后的细胞,采用实时荧光PCR法测定各组细胞中核转录因子c-junm RNA、c-fosm RNA、JNK m RNA水平,分析细胞周期、核转录因子与细胞增殖的关系,确定当归多糖、黄芪多糖及其配伍对核转录因子、细胞周期和造血干细胞增殖的影响。本研究中所有数据均采用SPSS20.0软件处理。结果:1.当归多糖、黄芪多糖及两药联合对骨髓抑制小鼠造血干细胞增殖和造血因子影响1.1当归多糖、黄芪多糖及两药联合对骨髓抑制小鼠造血干细胞增殖影响1.1.1造模前后骨髓抑制小鼠体重、外周血细胞及生化指标变化空白对照组未参与建模体重及外周血血细胞、生化指标变化不明显;其余各组较造模前红细胞、白细胞、血红蛋白均明显下降（P<0.05）,体重明显下降（P<0.05）。1.1.2当归多糖、黄芪多糖及两药联合对骨髓抑制小鼠造血干细胞细胞增殖率影响六组细胞随着时间延长细胞均呈增长趋势。正常组细胞由于未参与建模细胞速率较快;1.1.2.1MTT实验24h结果:当归多糖组、黄芪多糖组细胞增殖率比较无统计意义（P>0.05）,两组皆高于EPO组（P<0.05）;联合用药组细胞增殖率均高于当归多糖组、黄芪多糖组、EPO组（P<0.05）。1.1.2.2MTT实验48h结果:当归多糖组、黄芪多糖组细胞增殖率比较无统计意义（P>0.05）,两组皆高于EPO组（P<0.05）;联合用药组细胞增殖率均高于当归多糖组、黄芪多糖组、EPO组（P<0.05）。1.1.2.3MTT实验72h结果:当归多糖组、黄芪多糖组细胞增殖率比较无统计意义（P>0.05）,两组皆高于EPO组（P<0.05）;联合用药组细胞增殖率均高于当归多糖组、黄芪多糖组、EPO组（P<0.05）。1.2当归多糖、黄芪多糖及两药联合对骨髓抑制小鼠造造血因子影响1.2.1对造血因子TPO影响同正常组比较,模型组TPO水平明显下降（P<0.05）,当归多糖组、黄芪多糖组TPO比较无统计意义（P>0.05）,两组皆高于EPO组（P<0.05）;联合用药组TPO均高于当归多糖组、黄芪多糖组、EPO组（P<0.05）。1.2.2对造血因子IL-2影响同正常组比较,模型组IL-2水平明显下降（P<0.05）,当归多糖组、黄芪多糖组IL-2比较无统计意义（P>0.05）,两组皆高于EPO组（P<0.05）;联合用药组IL-2均高于当归多糖组、黄芪多糖组、EPO组（P<0.05）。1.2.3对造血因子GM-CS影响同正常组比较,模型组GM-CS水平明显下降（P<0.05）,当归多糖组、黄芪多糖组GM-CS比较无统计意义（P>0.05）,两组皆高于EPO组（P<0.05）;联合用药组GM-CS均高于当归多糖组、黄芪多糖组、EPO组（P<0.05）。1.2.4对细胞因子INF-r影响同正常组比较,模型组INF-r水平明显下降;同模型组比较其余用药各组INF-r上升;当归多糖组、黄芪多糖组INF-r比较无统计意义（P>0.05）,两组皆低于EPO组（P<0.05）;联合用药组INF-r均低于当归多糖组、黄芪多糖组、EPO组（P<0.05）。2当归多糖、黄芪多糖及两药联合对骨髓抑制小鼠造血干细胞MAPK信号分子影响2.1对信号分子RASm RNA影响同正常组比较,模型组RAS水平明显下降（P<0.05）,当归多糖组、黄芪多糖组RAS比较无统计意义（P>0.05）,两组皆高于EPO组（P<0.05）;联合用药组RAS均高于当归多糖组、黄芪多糖组、EPO组（P<0.05）。2.2对信号分子ERK1/2m RNA影响同正常组比较,模型组ERK1/2水平明显下降（P<0.05）,当归多糖组、黄芪多糖组ERK1/2比较无统计意义（P>0.05）,两组皆高于EPO组（P<0.05）;联合用药组ERK1/2均高于当归多糖组、黄芪多糖组、EPO组（P<0.05）。2.3对信号分子p38m RNA影响同正常组比较,模型组p38水平明显下降（P<0.05）,当归多糖组、黄芪多糖组p38比较无统计意义（P>0.05）,两组皆高于EPO组（P<0.05）;联合用药组p38均高于当归多糖组、黄芪多糖组、EPO组（P<0.05）。3.当归多糖、黄芪多糖及两药联合对骨髓抑制小鼠造血干细胞核转录因子影响3.1对核转录因子JNKm RNA影响同正常组比较,模型组JNK水平明显下降（P<0.05）,当归多糖组、黄芪多糖组JNK比较无统计意义（P>0.05）,两组皆高于EPO组（P<0.05）;联合用药组JNK均高于当归多糖组、黄芪多糖组、EPO组（P<0.05）。3.2对核转录因子c-junm RNA影响同正常组比较,模型组c-jun水平明显下降（P<0.05）,当归多糖组、黄芪多糖组c-jun比较无统计意义（P>0.05）,两组皆高于EPO组（P<0.05）;联合用药组c-jun均高于当归多糖组、黄芪多糖组、EPO组（P<0.05）。3.3对核转录因子c-fosm RNA影响同正常组比较,模型组c-fos水平明显下降（P<0.05）,当归多糖组、黄芪多糖组c-fos比较无统计意义（P>0.05）,两组皆高于EPO组（P<0.05）;联合用药组c-fos均高于当归多糖组、黄芪多糖组、EPO组（P<0.05）。结论:1.当归多糖联合黄芪多糖能促进大鼠细胞增殖,能发挥两种药物协同作用,有助于促进IL-2、TPO、GM-CSF水平及下调INF-r水平。2.当归多糖联合黄芪多糖能促进信号分子RAS、ERK1、ERK2、p38m RNA表达,上调核转录因子c-jun、c-fos、JNKm RNA水平,可能通过调控RAS-MAPK信号系统影响细胞增殖、分化。
赵同德[9]（2020）在《芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少临床研究与机制探讨》文中研究说明目的化疗后白细胞减少是影响化疗方案执行的重要原因,本课题采用多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照临床研究设计,以气血两虚证的肺癌、乳腺癌患者为研究对象,以芪胶升白胶囊、安多霖胶囊、化疗为干预措施,监测化疗后全血细胞计数、气血两虚证积分变化,评价芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少的疗效;进一步以环磷酰胺诱导的白细胞减少小鼠模型为研究对象,以芪胶升白胶囊为干预措施,通过细胞生物学及分子生物学技术,观察小鼠白细胞计数、脾脏指数、胸腺指数、骨髓增生程度、细胞因子表达等变化,探讨芪胶升白胶囊促进化疗后白细胞复常的机制,为推广中成药辅助治疗肿瘤性疾病提供临床及实验依据。方法1.临床研究:采用多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照临床研究设计,拟纳入8个中心260例肺癌、乳腺癌具有气血两虚证并拟行化疗的患者,按脱落率不超过20%,拟纳入312例,中央随机按2:1的比例进入观察组（芪胶升白胶囊组）及对照组（安多霖胶囊组）。肺癌患者应用含顺铂/卡铂方案,乳腺癌应用含多西他赛/紫杉醇方案。观察组口服芪胶升白胶囊,对照组口服安多霖胶囊,两组患者均口服包装编盲药物每次4粒,每日3次,两组疗程均为1个化疗周期（20天）。入组前3天填写一般资料,采集血常规、评价气血两虚证积分及安全性指标,化疗第5±1天、10±1天、15±1天、20±1天采集血常规,第20±1天评价气血两虚证积分及安全性。主要疗效指标分别使用FAS、PPS进行统计,次要疗效指标使用PPS进行统计。课题来源于国家科技重大专项项目重大新药创制“苗药芪胶升白胶囊再评价研究”（课题编号:2014ZX09301308007）。本研究已通过本院伦理委员会审查,审批号ECPJ-BDY-2015-09。主要疗效指标为4级、3/4级、1-4级中性粒细胞（NE）下降发生率;次要疗效指标包括白细胞（WBC）及NE最低值、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）使用率、后续化疗延期率、各访视点WBC、NE变化情况及复常率。根据本次化疗的疗程数、基线WBC计数、患者年龄分别进行分层统计,对影响1-4级NE下降发生的相关因素进行逻辑回归分析。气血两虚证积分量化,对气血两虚证候总积分改善率、单项症状改善率、各项症状积分的差值,进行组间及组内比较。2.实验研究:①造模:应用ICR小鼠制备白细胞减少模型。5-6周龄ICR小鼠,腹腔注射环磷酰胺100mg/kg连续给药3天。②分组给药:以白细胞减少模型鼠为研究对象,芪胶升白胶囊为干预措施。将ICR小鼠随机分组,每组10只（5雄5雌）,分为模型组、中药低剂量组、中剂量组、高剂量组,正常空白组、正常中药组共6组。中药低、中、高剂量组分别予芪胶升白胶囊0.5、1.0、2.0g/Kg,正常中药组为正常小鼠灌胃芪胶升白胶囊1.0g/Kg,模型组及正常空白组予等体积蒸馏水灌胃,连续17天。各中药组于造模前3天开始灌胃芪胶升白胶囊,除正常两组外,注射环磷酰胺造模。③观察指标:给药第7天开始隔日采集血常规,第17天处死动物,眼眶取血,制备骨髓涂片,称重计算脾指数、胸腺指数,观察骨髓增生程度,ELISA方法检测脾组织IL-2、IL-4、IL-6、GM-CSF以及血清GM-CSF含量,Western Blot法检测脾组织GM-CSF蛋白表达。结果1.临床研究:2016年3月-2018年3月共纳入309例肺癌、乳腺癌具有气血两虚证的患者。观察组及对照组基线资料无明显差异（P>0.05）。（1）主要疗效指标:全数据集（FAS）287例（观察组192例、对照组95例）,符合方案集（PPS）共252例（观察组175例、对照组77例）。4级、3/4级、1-4级NE下降率,观察组与对照组,在FAS中分别为14.6%vs15.5%、31.2%vs 31.7%,73.2%vs 73.5%;在 PPS 中分别为 13.4%vs15.5%、29.4%vs 30.5%,71.9%vs 72.7%,FAS 及 PPS 中两组差异均无统计学意义（P>0.05）。FAS中第1周期化疗的患者,4级NE下降率观察组为4.5%,明显低于对照组的37.5%（P<0.05）;3/4级NE下降率观察组为13.6%,明显低于对照组的50.0%（P<0.05）。（2）次要疗效指标:①WBC、NE的最低值、G-CSF使用率、后续化疗延期率,观察组与对照组均无明显差异（P>0.05）;②在第2周期化疗的患者中,观察组化疗第5±1天的WBC、NE计数（×109/L）分别为（6.29±1.87）、（4.79±1.92）,均明显高于对照组（3.75±1.08）、（2.26±0.75）,（P<0.01）;③头晕眼花症状为化疗后1-4级NE下降的独立危险因素。（3）肺癌单病种分析:纳入肺癌患者168例（观察组114例,对照组54例）,FAS中161例（观察组109例,对照组52例）,PPS中138例（观察组98例,对照组40例）。4级、3/4级、1-4级NE下降率,观察组与对照组,在FAS中分别为6.6%vs6.1%、28.8%vs25.7%、65.5%vs 68.3%,差异均无统计学意义（P>0.05）。化疗第5±1天,观察组WBC明显高于对照组。NE下降的独立影响因素为KPS评分、头晕眼花症状。（4）乳腺癌单病种分析:纳入乳腺癌141例（观察组96例,对照组45例）,FAS中126例（观察组83例,对照组43例）,PPS中114例（观察组77例,对照组37例）。4级、3/4级、1-4级NE下降率,观察组与对照组,在FAS中分别为24.6%vs28.0%、34.4%vs40.0%、83.3%vs 81.5%,均无明显差异（P>0.05）。NE回升幅度,观察组明显高于对照组,第3周期及以上化疗者更为突出。≥60岁的患者,观察组WBC降低幅度明显低于对照组,老年患者获益更明显。（5）中医疗效指标,FAS共309例（观察组210例、对照组99例）。PPS共266例（观察组185例、对照组81例）。芪胶升白胶囊能显着改善气血两虚证,避免药毒损耗气血。①两组患者气血两虚证候总积分及各单项症状积分均较治疗前明显降低（P<0.001）。②两组患者气血两虚证候总积分改善率差异无统计学意义（P>0.05）。③观察组心悸失眠症状改善率明显高于对照组（P=0.01）。④基线气血两虚证候总积分≥10分者:观察组心悸失眠症状改善率显着高于对照组（P<0.01）;观察组心悸失眠、神疲乏力积分回落幅度优于对照组（P<0.05）。（6）安全性指标:共有309例患者进入安全性分析,观察组210例,对照组99例。①观察组4例患者发生4次,对照组3例患者发生3次,经关联性判定“可能及以上”的人数为0。②HGB稳定率,观察组与对照组分别为81.0%vs81.2%;PLT稳定率,观察组与对照组分别为94.0%vs93.0%,均无明显差异（P>0.05）。2.实验研究:成功建立白细胞减少小鼠模型。60只SPF级ICR小鼠,随机分为6组,每组10只,分别为模型组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组、正常空白组、正常中药组。①白细胞计数:中药给药后第7天,模型组、中药低、中、高剂量组、正常空白组、正常中药组白细胞（×109/L）分别为4.03±0.92、3.48±1.71、3.60±1.34、3.91±1.52、9.96±1.94、11.41±3.63,各组与正常空白组比较差异（P<0.05）。给药第15天,中药高剂量组白细胞计数高于模型组,给药第17天,中药中、高剂量组白细胞计数高于模型组（P<0.05）。②骨髓增生程度:以正常空白组为参照,模型组增生程度明显减低,高剂量组骨髓增生程度已接近正常。③脾脏指数、胸腺指数:中药低、中、高剂量组的脾脏指数、胸腺指数均高于模型组（P<0.05）。④脾组织IL-2、IL-4:模型组IL-2、IL-4含量均低于正常空白组及正常中药组（P<0.05）;中药高剂量组IL-2、IL-4含量均高于模型组（P<0.05）。⑤脾组织GM-CSF含量:模型组GM-CSF含量明显低于正常空白组及正常中药组（P<0.05）;中药中、高剂量组GM-CSF含量（ng/L）分别为0.99±0.14、0.81±0.11,均明显高于模型组0.33±0.05（P<0.01）。Western blot检测中、高剂量组GM-CSF蛋白表达水平明显提高。⑥血清GM-CSF含量:模型组血清GM-CSF含量明显低于正常空白组及正常中药组（P<0.01）;中药低、中、高剂量组 GM-CSF 含量（ng/L）分别为 358.75±20.02、350.19±28.28、323.60±34.44,均高于模型组 290.02±43.74（P<0.05）。结论芪胶升白胶囊能有效防治化疗相关白细胞减少,改善气血两虚证,通过调控粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等提高造血功能,促进化疗后白细胞及中性粒细胞复常。
刘筱迪[10]（2020）在《消岩颗粒联合化疗对晚期非小细胞肺癌患者MDSC-NKT免疫调控的研究及机制探讨》文中研究指明1.研究目的:通过临床观察和实验研究,探讨消岩颗粒联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和机理,临床观察通过比较联合用药组及单纯化疗组的结果以明确消岩颗粒是否具有增强免疫功能及提高生活质量的作用。动物实验通过建立Lewis肺癌小鼠模型,检测小鼠脾脏MDSCs、NKT细胞的含量及小鼠血液中细胞因子VEGF、TGF-β、IL-6的表达情况,揭示MDSC介导的免疫抑制的调节机制,并探讨可能的信号通路。2.方法2.1临床研究根据纳排标准选取30例晚期非小细胞肺癌患者,按1:1比例分成2组,对照组15例予含铂双药化疗及常规治疗,治疗组15例予消岩颗粒9g Bid联合含铂双药化疗及常规治疗,两组患着各接受2周期治疗。主要观察指标为两组患者外周血MDSCs及其亚型:CD11b+/CD15+/CD33+/CD14表达水平及T细胞亚群数量,次要观察指标为疾病控制率、客观缓解率、生存质量及不良反应发生率。2.2实验研究将30只小鼠随机的分为5组（每组6只）分别为:空白对照组、荷瘤对照组、环磷酰胺单药组、消岩汤单药组及环磷酰胺联合消岩汤组。除空白对照组外,其他各组均建立Lewis肺癌小鼠模型,当肿瘤体积达到50mm3左右时进行给药,空白对照组、荷瘤对照组予以生理盐水灌胃,实验药物组分别予腹腔注射及中药灌胃,每日一次,共给药7天。观察小鼠的饮食、毛发、活动、精神状态等一般生活状态;7天后处死小鼠,剥取肿瘤组织,计算抑瘤率,称取脾脏重量,计算脾脏指数;应用流式细胞技术检测消岩汤对Lewis肺癌小鼠脾脏中MDSC以及NKT细胞百分比,同时应用ELISA法检测小鼠外周血中VEGF、TGF-β、IL-6水平变化。3.结果3.1临床研究在免疫功能方面,消岩颗粒联合化疗可以显着降低非小细胞肺癌患者外周血G-MDSC水平;对于T细胞亚群情况,消岩颗粒联合化疗可以增加CD3+/CD4+细胞数量,与对照组相比差异存在统计学意义,在降低CD3+/CD8+细胞数量及增加CD4+/CD8+比值中显示出优势,但无统计学差异;在稳定瘤体及抑制肿瘤生长方面,两组间疾病控制率与客观缓解率相似,分别为治疗组（85.7%、21.4%）,对照组（76.9%、18.1%）;联合用药组及单纯化疗组均可有效降低癌胚抗原CEA水平,但治疗后两组间比较未见明显差异。在改善生存质量方面,消岩颗粒联合化疗组较药组在改善患者生存质量存在优势,但两组比较无统计学差异;在不良反应方面,消岩颗粒联合化疗治疗组降低患者患者乏力、食欲下降、白细胞减少、血红蛋白减少的发生率,但两组间比较均未见统计学差异。3.2实验研究消岩汤联合化疗可以抑制Lewis肺癌小鼠瘤体生长,降低小鼠脾脏指数,消岩汤及环磷酰胺均可降低荷瘤小鼠脾脏的MDSC含量,且二者联合应用具有协同作用。消岩汤可以升高荷瘤小鼠脾脏NKT细胞含量,消岩汤及环磷酰胺均可抑制Lewis肺癌小鼠外周血中IL-6、TGF-β、VEGF表达,且二者联合应用具有协同作用。4.结论消岩颗粒联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者具有改善患者免疫功能的作用,且在稳定瘤体、降低化疗不良反应发生率、改善患者生存质量方面存在优势,改善免疫功能主要体现在降低MDSCs细胞数量,机制可能与升高NKT细胞含量,减少TGF-β、VEGF、IL-6表达,启动JAK2/STAT3通路有关。
二、肺癌患者血清GM-CSF水平及化疗后的变化（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、肺癌患者血清GM-CSF水平及化疗后的变化（论文提纲范文）
（1）益髓方改善胃癌小鼠化疗后骨髓抑制机制研究（论文提纲范文）
| 1 材料 |
| 1.1 动物和细胞 |
| 1.2 药物与试剂 |
| 1.3 仪器 |
| 2 方法 |
| 2.1 药物制备 |
| 2.2 动物分组、造模与给药 |
| 2.3 全自动血细胞分析仪检测小鼠血常规相关指标 |
| 2.4 流式细胞仪检测小鼠外周血免疫细胞亚群比例 |
| 2.5 ELISA法检测小鼠血清造血细胞因子的表达 |
| 2.6 瑞氏-吉姆萨染色检测小鼠骨髓有核细胞(bone marrow nucleated cells, BMNCs) |
| 2.7 流式细胞仪检测小鼠骨髓细胞周期变化 |
| 2.8 Western Blot检测小鼠骨髓细胞中Notch信号通路相关蛋白表达水平 |
| 2.9 统计学方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 益髓方对小鼠血常规相关指标的影响 |
| 3.2 益髓方对小鼠外周血免疫细胞亚群比例的影响 |
| 3.3 益髓方对小鼠血清造血因子水平的影响 |
| 3.4 益髓方对小鼠BMNCs数量的影响 |
| 3.5 益髓方对小鼠骨髓细胞周期的影响 |
| 3.6 益髓方对小鼠骨髓细胞Notch信号通路相关蛋白表达水平的影响 |
| 4 讨论 |
（2）粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子在肿瘤免疫治疗中的作用机制及临床应用进展（论文提纲范文）
| 肿瘤免疫治疗的机制及研究进展 |
| 一、肿瘤免疫治疗的机制 |
| 二、肿瘤免疫治疗的研究进展 |
| GM-CSF在肿瘤免疫治疗中的作用机制 |
| 一、GM-CSF可促进抗原提呈细胞激活T细胞免疫应答 |
| 二、GM-CSF促进巨噬细胞增强抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 |
| GM-CSF在肿瘤免疫治疗中的应用进展 |
| 一、GM-CSF联合放疗的研究进展 |
| 二、GM-CSF联合ICI治疗的研究进展 |
| 三、GM-CSF联合肿瘤疫苗治疗的研究进展 |
| 总结和展望 |
（4）miR-21通过影响肺癌中RUNX1-YAP相互作用调节MDSCs介导的免疫抑制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词对照表 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 文献综述 |
| 1.2.1 MDSCs的主要表型和功能特征 |
| 1.2.2 MDSCs介导肺癌的免疫抑制途径 |
| 第2章 材料和方法 |
| 2.1 基于生物信息学方法预测肺癌中miR-21的表达情况及相关调控途径 |
| 2.1.1 实验材料 |
| 2.1.2 实验方法 |
| 2.2 miR-21/RUNX1/YAP轴对小鼠肺癌细胞免疫抑制作用及机制的研究 |
| 2.2.1 实验材料 |
| 2.2.2 实验方法 |
| 2.3 miR-21/RUNX1/YAP轴对裸鼠移植瘤生长的作用及机制的研究 |
| 2.3.1 实验材料 |
| 2.3.2 实验方法 |
| 第3 章 实验结果 |
| 3.1 基于生物信息学方法预测肺癌中miR-21的表达情况及相关调控途径 |
| 3.1.1 通过生物信息学预测肺癌中miR-21的表达情况 |
| 3.1.2 通过生物信息学预测肺癌中miR-21的相关调控途径 |
| 3.2 miR-21/RUNX1/YAP轴对小鼠肺癌细胞免疫抑制作用及机制的研究 |
| 3.2.1 预实验 |
| 3.2.2 检测miR-21在肺癌细胞中的生物学功能情况 |
| 3.2.3 验证miR-21与RUNX1的靶向关系 |
| 3.2.4 验证RUNX1与YAP的调控关系 |
| 3.2.5 miR-21通过RUNX1调控YAP的表达对肺癌细胞的生物学功能影响 |
| 3.2.6 miR-21/RUNX1/YAP信号轴对MDSCs周期、凋亡的影响及其对发挥免疫抑制关键效应分子的作用 |
| 3.3 miR-21/RUNX1/YAP轴对裸鼠移植瘤生长的作用及机制的研究 |
| 3.3.1 miR-21低表达能够抑制MDSCs对肺癌的免疫抑制能力 |
| 3.3.2 miR-21通过抑制RUNX1以增强YAP的表达 |
| 3.3.3 miR-21通过促进RUNX1介导YAP的表达,调控MDSCs对肺癌的免疫抑制能力 |
| 3.3.4 miR-21/RUNX1/YAP信号轴对肺癌移植瘤免疫抑制能力的影响 |
| 第4章 讨论 |
| 第5章 结论 |
| 创新点 |
| 参考文献 |
| 作者简介及博士期间所取得成果 |
| 致谢 |
（5）归芪合剂联合蜂疗预防肺腺癌患者二线化疗后骨髓抑制临床效果（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料? |
| 1.2 纳入与排除标准 |
| 1.3 治疗方法? |
| 1.4 观察指标? |
| 1.5 统计学方法? |
| 2 结果 |
| 2.1 2组骨髓抑制总发生率比较 |
| 2.2 2组骨髓抑制分级情况比较 |
| 2.3 2组KPS评分变化情况比较 |
| 2.4 2组治疗前后GM-CSF水平比较 |
| 3 讨论 |
（6）艾灸“足三里”对骨髓抑制小鼠骨髓细胞Wnt5a、β-catenin影响的实验研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 立题依据 |
| 第二部分 实验研究 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验器械 |
| 1.3 药品试剂 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 实验动物分组 |
| 2.2 模型复制 |
| 2.3 治疗干预 |
| 2.4 数据采集 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 一般情况观察 |
| 3.2 脏器指数结果 |
| 3.3 各组小鼠外周血细胞数目变化 |
| 3.4 各组小鼠骨髓组织病理变化 |
| 3.5 各组小鼠骨髓细胞Wnt5a,β‐catenin蛋白表达 |
| 4 讨论 |
| 4.1 中医对骨髓抑制的认识 |
| 4.2 西医对骨髓抑制的认识 |
| 4.3 西医对肿瘤放化疗后骨髓抑制的治疗 |
| 4.4 中医药对肿瘤化疗后骨髓抑制的治疗 |
| 4.5 艾灸对放化疗后骨髓抑制的相关研究 |
| 4.6 Wnt信号通路 |
| 4.7 模型选择依据 |
| 4.8 选穴依据 |
| 4.9 实验结果分析 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述 化疗后骨髓抑制的中医治疗进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
（7）减毒沙门氏菌VNP20009对急性白血病的治疗作用及机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 白血病概述 |
| 1.1.1 白血病的定义及常见症状 |
| 1.1.2 白血病的发现及分类 |
| 1.1.3 白血病发病机制研究进展 |
| 1.1.4 白血病流行病学 |
| 1.1.5 白血病的治疗 |
| 1.2 白血病自发性缓解与细菌感染 |
| 1.3 细菌抗肿瘤研究 |
| 1.3.1 细菌抗肿瘤研究历程 |
| 1.3.2 细菌抗肿瘤的优势 |
| 1.3.3 细菌抗肿瘤的应用前景 |
| 1.4 沙门氏菌抗肿瘤研究 |
| 1.4.1 沙门氏菌有效靶向肿瘤 |
| 1.4.2 沙门氏菌介导肿瘤细胞自我死亡 |
| 1.4.3 沙门氏菌减少肿瘤转移 |
| 1.4.4 沙门氏菌诱发宿主抗肿瘤免疫反应 |
| 1.4.5 沙门氏菌增强肿瘤化疗敏感性 |
| 1.4.6 沙门氏菌联合治疗进一步促进了肿瘤的消退 |
| 1.4.7 沙门氏菌的遗传学改造 |
| 1.4.8 沙门氏菌可作为递呈肿瘤治疗分子载体 |
| 1.5 减毒沙门氏菌VNP20009的研究 |
| 1.5.1 减毒沙门氏菌VNP20009的构建及遗传特点 |
| 1.5.2 减毒沙门氏菌VNP20009的生物分布特性 |
| 1.5.3 减毒沙门氏菌VNP20009的毒理学评价 |
| 1.5.4 减毒沙门氏菌VNP20009的抗肿瘤研究 |
| 1.6 课题研究思路、目的、意义及内容 |
| 1.6.1 研究思路 |
| 1.6.2 研究目的和意义 |
| 1.6.3 研究内容 |
| 第二章 VNP20009对急性淋巴细胞白血病细胞的体内外生长抑制作用及机制研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 菌株及细胞株 |
| 2.2.2 实验动物及饲养 |
| 2.2.3 试剂与耗材 |
| 2.2.4 主要试剂的配制 |
| 2.2.5 仪器设备 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 沙门氏菌VNP20009的制备 |
| 2.3.2 细胞培养 |
| 2.3.3 细菌-细胞体外共培养实验 |
| 2.3.4 Annexin V-PE/7-ADD双染流式细胞术检测细胞凋亡 |
| 2.3.5 L1210皮下瘤模型建立 |
| 2.3.6 动物分组与给药治疗 |
| 2.3.7 石蜡切片的制备 |
| 2.3.8 石蜡切片苏木素&伊红(H&E)染色分析 |
| 2.3.9 石蜡切片缺口末端标记(TUNEL)免疫荧光分析 |
| 2.3.10 总蛋白的提取 |
| 2.3.11 蛋白浓度测定 |
| 2.3.12 Western Blot检测目标蛋白 |
| 2.3.13 统计学分析 |
| 2.4 研究结果 |
| 2.4.1 VNP20009 体外抑制L1210/Jurkat细胞增殖 |
| 2.4.2 VNP20009 体外诱导L1210/Jurkat细胞凋亡 |
| 2.4.3 VNP20009治疗L1210细胞荷瘤小鼠体重和活动未见异常 |
| 2.4.4 VNP20009抑制L1210皮下移植瘤生长 |
| 2.4.5 VNP20009引起L1210皮下移植瘤组织坏死 |
| 2.4.6 VNP20009诱导L1210皮下移植瘤细胞凋亡 |
| 2.4.7 VNP20009治疗L1210皮下移植瘤凋亡蛋白表达量升高 |
| 2.5 讨论 |
| 2.6 本章小结 |
| 第三章 VNP20009对急性髓系白血病细胞的体内外生长抑制作用及机制研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.2.1 菌株及细胞株 |
| 3.2.2 实验动物 |
| 3.2.3 主要试剂与耗材 |
| 3.2.4 主要试剂的配制 |
| 3.2.5 主要仪器设备 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 沙门氏菌VNP20009的制备 |
| 3.3.2 细胞培养 |
| 3.3.3 细菌-细胞体外共培养实验 |
| 3.3.4 Annexin V-PE/7-ADD双染流式细胞术检测细胞凋亡 |
| 3.3.5 HL-60皮下瘤模型建立 |
| 3.3.6 动物分组与给药治疗 |
| 3.3.7 石蜡切片的制备 |
| 3.3.8 石蜡切片苏木素&伊红(H&E)染色分析 |
| 3.3.9 石蜡切片缺口末端标记(TUNEL)免疫荧光分析 |
| 3.3.10 总蛋白的提取 |
| 3.3.11 蛋白浓度测定 |
| 3.3.12 Western Blot检测目标蛋白 |
| 3.3.13 统计学分析 |
| 3.4 研究结果 |
| 3.4.1 VNP20009体外抑制HL-60细胞增殖 |
| 3.4.2 VNP20009体外诱导HL-60细胞凋亡 |
| 3.4.3 VNP20009治疗HL-60细胞荷瘤小鼠体重和活动情况无异常 |
| 3.4.4 VNP20009抑制HL-60皮下移植瘤生长 |
| 3.4.5 VNP20009引起HL-60皮下移植瘤组织坏死 |
| 3.4.6 VNP20009诱导HL-60皮下移植瘤细胞凋亡 |
| 3.4.7 VNP20009治疗HL-60皮下移植瘤组织凋亡蛋白表达量增加 |
| 3.5 讨论 |
| 3.6 本章小结 |
| 第四章 VNP20009 对系统性MLL-AF9 驱动型AML小鼠的治疗作用及免疫激活研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验材料 |
| 4.2.1 菌株及细胞 |
| 4.2.2 实验动物 |
| 4.2.3 主要试剂与耗材 |
| 4.2.4 主要试剂的配制 |
| 4.2.5 主要仪器设备 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 沙门氏菌VNP20009的制备 |
| 4.3.2 沙门氏菌VNP20009的组织分布 |
| 4.3.3 MLL-AF9 驱动型AML白血病细胞的复苏 |
| 4.3.4 MLL-AF9 驱动型AML白血病细胞小鼠尾静脉注射造模 |
| 4.3.5 抗凝全血样本的采集 |
| 4.3.6 血清样本的采集 |
| 4.3.7 MLL-AF9 驱动型AML小鼠外周血中白血病细胞(GFP+)检测 |
| 4.3.8 血涂片瑞氏-吉姆萨染色 |
| 4.3.9 小鼠外周血细胞分类计数 |
| 4.3.10 原代脾脏单细胞悬液的制备 |
| 4.3.11 原代骨髓单细胞悬液的制备 |
| 4.3.12 原代白血病细胞红细胞裂解处理 |
| 4.3.13 原代白血病细胞的冻存 |
| 4.3.14 MLL-AF9 驱动型AML小鼠分组与给药治疗 |
| 4.3.15 细胞因子与趋化因子的测定 |
| 4.3.16 流式细胞术检测细胞表面分子 |
| 4.3.17 流式细胞术检测胞内细胞因子的表达 |
| 4.3.18 统计学分析 |
| 4.4 研究结果 |
| 4.4.1 VNP20009小鼠组织分布情况 |
| 4.4.2 MLL-AF9 驱动型AML小鼠模型的构建 |
| 4.4.3 VNP20009 治疗MLL-AF9 驱动型AML小鼠体重未见明显异常 |
| 4.4.4 VNP20009 抑制MLL-AF9 驱动型AML小鼠外周血中白血病细胞的增殖 |
| 4.4.5 VNP20009 抑制MLL-AF9 驱动型AML小鼠脾脏中白血病细胞的增殖 |
| 4.4.6 VNP20009 影响MLL-AF9 驱动型AML小鼠外周血细胞的分布 |
| 4.4.7 NP20009对MLL-AF9驱动型AML主要器官重量的影响 |
| 4.4.8 VNVNP20009 延长MLL-AF9驱动型 AML小鼠生存期 |
| 4.4.9 VNP20009调节MLL-AF9驱动型 AML小鼠血清细胞因子&趋化因子的分泌 |
| 4.4.10 VNP20009调节MLL-AF9驱动型 AML小鼠血清细胞因子&趋化因子的分泌 |
| 4.4.11 VNP20009 激活 MLL-AF9驱动型 AML 小鼠外周血中T淋巴细胞的增殖 |
| 4.4.12 VNP20009 促进 MLL-AF9 驱动型 AML 小鼠脾脏中 IFN-γ+效应T淋巴细胞的极化 |
| 4.5 讨论 |
| 4.6 本章小结 |
| 结论与展望 |
| 结论 |
| 创新之处 |
| 展望 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 附件 |
（8）当归多糖联合黄芪多糖对骨髓抑制小鼠骨髓造血干细胞RAS-MAPK信号系统影响的实验研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 论文一 当归多糖、黄芪多糖及两药联合对骨髓抑制小鼠造血干细胞增殖和造血因子影响 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论一 |
| 小结 |
| 论文二 当归多糖、黄芪多糖及两药配合对骨髓抑制小鼠骨髓干细胞RAS-MAPK信号系统影响 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论二 |
| 小结 |
| 附图 |
| 论文三 当归多糖、黄芪多糖及两药联合对骨髓抑制小鼠造血干细胞核转录因子影响 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论三 |
| 小结 |
| 附图 |
| 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述一 黄芪的药理作用与临床应用研究综述 |
| 参考文献 |
| 综述二 当归的药理作用与临床应用研究综述 |
| 参考文献 |
| 综述三 中医疗法治疗骨髓抑制的进展 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 在学期间科研成绩 |
| 致谢 |
（9）芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少临床研究与机制探讨（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一: 化疗相关血细胞减少现代医学治疗进展 |
| 1 肺癌及乳腺癌常用化疗药物的血液学毒性 |
| 2 常用化疗方案的血液学毒性 |
| 3 化疗相关中性粒细胞减少症的治疗进展 |
| 4 总结 |
| 参考文献 |
| 综述二: 化疗相关血细胞减少的中医药防治进展 |
| 1 单味中药 |
| 2 中药药对 |
| 3 经典组方 |
| 4 自拟组方的临床研究 |
| 5 中成药 |
| 6 中药注射制剂 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少临床研究 |
| 研究方案及内容 |
| 研究结果 |
| 1 入组情况及病例分布 |
| 2 人口学资料与基线资料 |
| 3 疗效指标 |
| 4 分病种统计-肺癌 |
| 5 分病种统计-乳腺癌 |
| 6 中医疗效指标 |
| 7 不良反应及安全性 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 芪胶升白胶囊促进化疗后白细胞复常机制研究 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 1 结论 |
| 2 创新点 |
| 3 不足、改进与展望 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（10）消岩颗粒联合化疗对晚期非小细胞肺癌患者MDSC-NKT免疫调控的研究及机制探讨（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 消岩颗粒联合化疗对晚期非小细胞肺癌患者外周血MDSCs影响的临床观察 |
| 1 临床资料 |
| 2 研究方法 |
| 3 一般资料情况 |
| 4 结果 |
| 5 小结 |
| 实验研究 |
| 实验一 消岩汤联合环磷酰胺对 Lewis 肺癌小鼠移植瘤影响的实验研究 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验方法与步骤 |
| 1.3 结果 |
| 1.4 小结 |
| 实验二 消岩汤联合环磷酰胺对 Lewis 肺癌小鼠脾脏 MDSCs 及NKT 影响的实验研究 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.2 实验方法与步骤 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 小结 |
| 实验三 消岩汤联合环磷酰胺对 Lewis 肺癌小鼠 MDSCs 相关细胞因子影响的实验研究 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.2 实验方法与步骤 |
| 3.3 结果 |
| 3.4 小结 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述一 髓源性抑制细胞在肺癌中的研究进展 |
| 1 MDSCs的生物特征 |
| 2 MDSCs诱导肺部免疫耐受的机制 |
| 3 针对MDSCs的肺癌治疗方法 |
| 4 小结及展望 |
| 参考文献 |
| 综述二 中药联合化疗治疗非小细胞肺癌的研究进展 |
| 1 中药联合化疗治疗肺癌的研究进展 |
| 2 中药逆转化疗耐药机制研究进展 |
| 3 小结及展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
四、肺癌患者血清GM-CSF水平及化疗后的变化（论文参考文献）
- [1]益髓方改善胃癌小鼠化疗后骨髓抑制机制研究[J]. 黄春风,杨先玉,郑慧华,刘大毛,陈盼敏,喻敏,王征. 中医学报, 2021(12)
- [2]粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子在肿瘤免疫治疗中的作用机制及临床应用进展[J]. 周艺,杨莉. 诊断学理论与实践, 2021(04)
- [3]四君子汤加减对气阴两虚型中晚期肺癌化疗患者骨髓抑制的影响及其机制探讨[J]. 陈鑫丽,李权,刘笑静. 中国基层医药, 2021(06)
- [4]miR-21通过影响肺癌中RUNX1-YAP相互作用调节MDSCs介导的免疫抑制[D]. 孟广平. 吉林大学, 2021(01)
- [5]归芪合剂联合蜂疗预防肺腺癌患者二线化疗后骨髓抑制临床效果[J]. 安香珍,张淼,张燕,孙毅,李国英,赵新,王培培,李亚茹,段媛媛,梁欢,高振林,陈吉红. 吉林中医药, 2021(05)
- [6]艾灸“足三里”对骨髓抑制小鼠骨髓细胞Wnt5a、β-catenin影响的实验研究[D]. 李晓霞. 甘肃中医药大学, 2021(01)
- [7]减毒沙门氏菌VNP20009对急性白血病的治疗作用及机制研究[D]. 李美蓉. 华南理工大学, 2020
- [8]当归多糖联合黄芪多糖对骨髓抑制小鼠骨髓造血干细胞RAS-MAPK信号系统影响的实验研究[D]. 许卓. 辽宁中医药大学, 2020
- [9]芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少临床研究与机制探讨[D]. 赵同德. 北京中医药大学, 2020(04)
- [10]消岩颗粒联合化疗对晚期非小细胞肺癌患者MDSC-NKT免疫调控的研究及机制探讨[D]. 刘筱迪. 天津中医药大学, 2020(04)