一、第三代方案治疗进展型淋巴瘤20例分析（论文文献综述）
王筱淇[1]（2021）在《供者来源靶向CD19 CAR-T细胞治疗CD19+急性B淋巴细胞白血病造血干细胞移植后复发的临床研究》文中研究表明目的:伴随生物工程技术的不断发展,生物治疗在肿瘤治疗领域也开始受到关注,且取得良好的效果,逐渐经成为癌症领域的主要疗法之一。癌症生物治疗有很多种,其中常用如过继性细胞治疗、免疫疫苗、免疫调节剂等,各有一定的适用范围。嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor-T,CAR-T）疗法近年来开始应用于癌症治疗领域,且避免了传统细胞治疗的缺陷,通过基因编辑技术将结合肿瘤表位的CAR受体基因通过转染等的方式导入正常T细胞后,体外扩增后把足够数量的CAR-T细胞回输,通过嵌合抗原识别并清除肿瘤细胞达到杀伤肿瘤细胞的目的。近年来,以免疫细胞为基础的精准靶向治疗取得重大突破,CAR-T相关的临床试验在全世界范围内大规模开展,其中以靶向CD19 CAR-T细胞为代表的第二代CAR-T技术在血液系统肿瘤的治疗中应用最多,治疗难治/复发血液系统B细胞肿瘤有效率可达60-90%。CAR-T细胞根据T细胞来源分为自体、异体、干细胞诱导型,现在较常用的是自体T细胞。而对于移植后复发的患者,因为移植后强烈免疫抑制剂的使用,采集患者自身T细胞进行CAR-T制备,其活性可能受到影响导致白血病杀伤效能降低;同时,对于复发的患者,在采集单个核细胞的时候容易混入急性淋巴细胞白血病细胞可能影响制备效果。而采用HLA相合或者半相合的供者的T细胞则有许多优势,供者来源的T细胞是一种“健康”的T细胞,采集方便,质量可以保障,也是制备CAR-T细胞的重要来源。其优点在于:容易获得,避免肿瘤细胞污染,杀伤肿瘤能力强,尚需要观察的是其安全性,如移植物抗宿主病（graft versus host disease,GVHD）、细胞因子释放综合征（cytokine releasing syndrome,CRS）等。急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblasticc leukemia,ALL）作为一种发病高的恶性血液病,占白血病中的15%,而在急性白血病当中以儿童最为常见,占据总体的80%,成人占30-40%。ALL诱导化疗之后的完全缓解率（complete remission,CR）达70-90%,3-5年无病生存率（disease free survival,DFS）30-60%。造血干细胞移植是目前治愈ALL的主要方法之一,但是,即便进行造血干细胞移植仍有30-60%的患者预后不良,而这也是导致ALL患者死亡的一个重要影响因素。由于各方面因素制约,当前对于难治/复发（Refractory/relapsed,R/R）ALL没有特别有效的治疗方法,目前的方法包括化疗,供者淋巴细胞输注（Donor Lymphocyte Infusion,DLI）和二次移植。但DLI对于ALL的效果并不显着,反而有很大可能诱发GVHD;二次移植的安全性需要考虑,挽救性二次移植的预后也相对不良且花费不菲。研究报道,复发后DLI和二次移植后1年总生存率仅20.74%和23%,因而很有必要探索新的有效治疗方案。供者来源靶向CD19 CAR-T细胞治疗复发ALL有望成为此领域的重点疗法。本研究针对移植后复发的急性B淋巴细胞白血病患者开展供者来源CD19 CAR-T细胞治疗,以期提高缓解率,延长长期生存率。此项研究得到了陆军军医大学伦理委员会的批准,并在中国临床试验注册中心获批临床研究号:Chi CTR-OOC-16008447和Chi CTR-OIC-17012374。伦理委员会批件文号:Chi ECRCT-20160022和XYFY2017-KL033-01。方法:收集2015年7月至2019年3月国内9个移植中心共43例（我中心入组18例）确诊急性B淋巴细胞白血病患者,接受造血干细胞移植（HSCT）治疗且出现复发的患者,给于供者来源靶向CD19 CAR-T细胞治疗,研究主要终点是有效性,次要终点是与安全性和有效性相关的协变量安全性,监测不良反应细胞因子释放综合征（cytokine releasing syndrome,CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome,ICANS）、移植物抗宿主病（graft versus host disease,GVHD）,累积复发发生率（cumulative incidence of relapse,CIR）、无事件生存期（event-free survival,EFS）和总生存期等。中位随访时间18个月（范围为6-47个月）。结果:纳入本研究统计的43例CD19表达阳性的HSCT后复发B-ALL患者采用了供者来源CD19 CAR-T细胞治疗,其中29例男性,患者中位年龄24岁（4-60岁）,按照供者类型不同分为接受人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）全相合供者来源CAR-T细胞治疗的17例,HLA半相合供者来源的26例。复发情况为:微小残留病检测（measurable residual disease,MRD）0.01–5%13例,原始细胞5-50%20例,原始细胞>50%10例患者。从复发到CD19 CAR-T输注中位时间为42天（35-59天）。复发后患者的治疗包括停止免疫抑制（12例）,DLI（7例）,化疗（19例）,DLI联合化疗（5例）。CAR-T细胞输注前预处理方案包括以下三种:方案一:氟达拉滨,30mg/m2/d,持续2-4天,环磷酰胺,200mg/m2/d,持续2天;方案二:氟达拉滨,30mg/m2/d,3天,环磷酰胺,350mg/m2/d,,2天,阿糖胞苷,100mg/m2/d,4天;方案三:环磷酰胺500mg/m2/d,共3天。43例患者中,34例患者接受方案一,5例肿瘤负荷重的年轻患者接受方案二,方案三用于4例老年患者。根据CAR-T细胞共刺激分子的不同,接受CD19–28z CAR-T细胞18例,CD19-BBz CAR-T细胞25例。输注CD19 CAR-T细胞的中位数为1.76×106/kg。34例患者达到完全缓解（79.07%）。1年EFS及生存率是43.33%,达到完全血液学缓解且没有接受第二次移植的患者中1年的EFS和生存率为59.01%,1年CIR为41.0%。不良反应发生率:38例患者发生CRS（88.37%）,其中7例患者CRS≥3级;9例患者发生ICANS（20.93%）,均≤2级;2例患者出现了≤2级急性GVHD（4.65%）。2例患者出现CAR-T细胞治疗相关的严重CRS和多器官衰竭而导致死亡。此外,临床治疗时还易出现发热、粒细胞减少、贫血相关的副反应,而神经系统毒性包括头痛、有患者出现畏光症状,但是没有发生严重的脑水肿。有患者则出现恶心、纳差,肝酶升高（包括转氨酶及乳酸脱氢酶升高）、电解质紊乱、凝血常规异常（活化部分凝血酶原时间activated partial thromboplastin time,APTT延长）之类的毒副作用。CD19 CAR-T细胞输注后第9天数量达到高峰。输注后检测到的CAR-T细胞的中位间隔时间为89天,输注CAR-T细胞后,CAR-T细胞的峰值是4.85×105/L。结论:供者来源靶向CD19 CAR-T细胞是治疗移植后复发CD19+B-ALL的有效手段之一。
陈晓晨[2]（2020）在《PD-1和TIM-3在耗竭T细胞介导B系淋巴瘤免疫逃逸中的作用机制及临床应用研究》文中研究说明研究背景及目的淋巴瘤是目前发病率最高的血液恶性肿瘤,严重威胁人类健康。淋巴瘤异质性强,病理分型复杂。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是其中最常见的亚型,发病率约占所有淋巴瘤30%。R-CHOP方案作为标准一线方案应用临床,明显改善了DLBCL患者的疗效和生存,但复发难治（R/R）DLBCL仍然是临床面临的棘手问题。免疫治疗的临床应用,尤其是免疫检查点治疗和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,CAR-T）的突破性进展,给R/R DLBCL患者带来新的希望。程序性细胞死亡1受体（PD-1）是关键的免疫检查点分子之一。PD-1单抗治疗R/R霍奇金淋巴瘤的总反应率高达90%。然而,目前PD-1单抗治疗DLBCL的临床数据尚不多见,有待进一步探索和研究。此外,当前CAR-T治疗R/R DLBCL的临床试验也正在国内外广泛开展中。T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3（TIM-3）是另一个重要的免疫检查点分子。文献报道,PD-1单抗治疗后,患者效应T细胞诱导性表达TIM-3上调,这可能是PD-1单抗继发性耐药的机制之一。本课题关注于免疫治疗R/R DLBCL,拟探究T细胞表达PD-1水平对于DLBCL的临床意义;分析PD-1靶向阻断策略（PD-1单抗及PD-1基因敲减CD19 CAR-T细胞）临床治疗R/R DLBCL患者的疗效、安全性、预测生物标记物及耐药机制;并进一步探索PD-1单抗和TIM-3单抗联合治疗B系淋巴瘤的疗效和免疫学机制,为未来相关临床应用提供实验基础。研究方法（1）应用流式细胞仪检测DLBCL患者外周血（40例）和淋巴结（30例）T细胞亚群分布及其细胞表面PD-1表达情况;应用ELISA方法检测患者血浆（40例）可溶性PD-1及PD-L1水平及动态演变。将患者的上述指标与对照组（正常人群及淋巴结反应性增生患者）对比,分析PD-1（膜表达和可溶性表达）以及可溶性PD-L1在DLBCL发病机制中的作用;对DLBCL患者进行临床特征（病理亚型,IPI评分）亚组分析和生存分析,以进一步探究PD-1/PD-L1对DLBCL患者临床特征和生存的影响。（2）应用PD-1靶向阻断策略（PD-1单抗及PD-1基因敲减CD19 CAR-T细胞）治疗R/R DLBCL患者,观察疗效和毒副反应情况;并应用外显子基因捕获二代测序、寡核苷酸阵列芯片和免疫组化技术对患者淋巴结组织进行检测,以探寻PD-1靶向治疗相关的预测生物标记物;应用流式细胞仪监测患者治疗前后外周血T细胞表达PD-1和TIM-3的动态变化,以进一步探究PD-1靶向治疗耐药与耗竭T细胞可能的相关机制。（3）建立BALB/c小鼠A20细胞淋巴瘤皮下模型,观察肿瘤成瘤率及生长速度;分别应用阻断性PD-1单抗单药和PD-1单抗+TIM-3单抗联合方案治疗成瘤小鼠,观察各组治疗效果和生存情况;并应用CD8+磁珠分选、流式细胞仪、ELISA、CCK8等方法进一步探究PD-1+TIM-3单抗联合方案治疗的免疫学机制。研究结果（1）与正常对照组相比,初诊DLBCL患者外周血CD4+T细胞占CD3+T细胞的比例明显下降（45.47±10.07%VS.61.91±10.52%,P=0.036）,而CD8+T细胞比例则相应升高（43.99±9.32%VS.31.94±6.50%,P=0.045）,且CD4+T细胞及CD8+T细胞表达PD-1水平均明显上调（CD4+PD-1+:16.30±4.58%VS.8.96±2.95%,P=0.017;CD8+PD-1+:18.12±5.43%VS.10.13±3.30,P=0.023）。与淋巴结反应性增生患者相比,DLBCL患者淋巴结CD3+T细胞比例明显下降（23.55±15.62%VS.56.65±10.36%,P=0.002）;CD4+和CD8+T细胞占CD3+T细胞的比例差异无显着性（P>0.05）,但CD4+和CD8+T细胞表达PD-1水平均明显上调（CD4+PD-1+:45.95±11.61%VS.18.26±3.61%,P=0.001;CD8+PD-1+:55.11±13.45%VS.19.32±3.78%,P=0.001）。与正常对照组相比,DLBCL患者初诊时血浆可溶性PD-1明显上升（4.49±3.53ng/ml VS.0.47±0.36ng/ml,P=0.002）,PD-L1水平也明显上升（1.21±1.03ng/ml VS.0.26±0.24ng/ml,P=0.039）。对DLBCL患者进行临床特征亚组分析显示PD-1（膜表达和可溶性表达）以及可溶性PD-L1水平和患者临床特征（病理亚型,IPI评分）相关;生存分析显示PD-1（膜表达和可溶性表达）以及可溶性PD-L1高表达组的OS和PFS均明显低于低表达组（P<0.05）;动态分析患者血浆可溶性PD-1及PD-L1水平显示,其与患者病情状态密切相关。（2）应用PD-1靶向阻断策略（PD-1单抗及PD-1基因敲减CD19 CAR-T细胞）治疗R/R DLBCL,部分患者获得了明显疗效（PD-1单抗治疗ORR达33%;PD-1基因敲减CD19 CAR-T细胞治疗ORR达72%）,总体耐受性好,毒副反应较轻;外显子基因捕获二代测序和寡核苷酸阵列芯片分析提示患者肿瘤染色体及基因突变程度高者对PD-1单抗治疗更加敏感（P<0.05）;免疫组化提示肿瘤浸润T细胞数量或/和PD-L1表达高者,对PD-1单抗治疗反应更好（P<0.05）。患者治疗前后外周血T细胞表达PD-1和TIM-3呈动态变化,随着PD-1单抗治疗的进行,T细胞PD-1表达下调,但TIM-3表达上调,且疗效不佳组患者T细胞表达TIM-3上调更加明显（CD4+TIM-3+:29.12±3.52%VS.20.10±2.71%,P=0.001;CD8+TIM-3+:30.12±3.65%VS.19.93±3.52%,P=0.001）。（3）成功建立BALB/c小鼠A20细胞淋巴瘤皮下模型;PD-1单抗+TIM-3单抗联合组疗效和生存明显优于PD-1单抗单药组和对照组;免疫学机制研究提示:PD-1单与PD-1单抗单药组和对照组相比,PD-1+TIM-3单抗联合组瘤体中CD8+T细胞浸润增加（30.12±2.15%VS.14.94±1.42%VS.4.99±0.95%,P=0.001）,且其TIM-3表达明显下调（20.55±1.46%VS.60.14±2.98%VS.40.01±2.52%,P=0.001）;体外T细胞功能学实验提示PD-1+TIM-3单抗联合组瘤体中CD8+T细胞增殖及杀伤能力明显强于PD-1单抗单药组和对照组（P<0.05）;凋亡明显低于另外两组（P<0.05）;PD-1+TIM-3单抗联合组血浆IL-2、IFN-γ及TNF-α动态水平也明显高于另外两组（P<0.05）。结论（1）DLBCL患者T细胞表达PD-1上调和血浆可溶性PD-1/PD-L1水平升高在DLBCL发病机制中发挥重要作用;上述指标与患者临床特征（病理亚型,IPI评分）及生存（OS/PFS）密切相关;患者血浆可溶性PD-1及PD-L1水平动态变化与其病情状态密切相关,可将其作为DLBCL病情监测的潜在生物标记物。（2）应用PD-1靶向阻断策略（PD-1单抗及PD-1基因敲减CD19 CAR-T细胞）治疗R/R DLBCL总体耐受性好,毒副反应较轻,但仅对部分患者有效;外显子基因捕获二代测序、寡核苷酸阵列芯片分析及免疫组化分析提示:患者肿瘤突变程度、肿瘤浸润T细胞数量和肿瘤微环境PD-L1表达等因素,与PD-1单抗疗效密切相关,提示上述指标有可能成为预测PD-1单抗疗效的潜在生物标记物;PD-1单抗治疗后,患者效应T细胞将诱导性上调TIM-3分子表达,这可能是PD-1单抗继发性耐药的机制之一。（3）BALB/c小鼠A20细胞淋巴瘤皮下模型中,PD-1单抗+TIM-3单抗联合组的疗效及生存明显优于PD-1单抗单药组和对照组,从而提示:PD-1单抗和TIM-3单抗联合应用能够发挥更强的抗肿瘤作用。免疫学机制研究进一步揭示:PD-1+TIM-3单抗联合可以抑制效应T细胞的TIM-3诱导性表达,并通过增强CD8+T细胞增殖及杀伤能力、抑制CD8+T细胞凋亡、上调多种因子表达（IL-2、IFN-γ及TNF-α）等机制,避免T细胞耗竭从而增强T细胞抗肿瘤效应。
肖霞[3]（2020）在《改进的放疗分割方式联合CAR-T细胞治疗B细胞淋巴瘤的作用研究》文中研究表明目的:CD19嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞是治疗复发难治B细胞淋巴瘤的有效手段,仍有部分患者疗效不佳,分析这部分患者特征,提出针对此部分患者的改进的CAR-T治疗方法。本研究通过临床患者疗效分析结果提示巨块型是CAR-T疗效不佳因素,设计巨块型B细胞淋巴瘤动物实验,采用放疗联合CAR-T细胞的措施,进一步分析放疗对免疫的影响的以及不同的放疗分割方式对CAR-T细胞疗效的影响,以及可能的机制研究,进一步阐明改进的放疗分割方式和CAR-T细胞治疗的最佳联合方式。材料和方法:纳入天津市第一中心医院血液科自2017年2月1日至2019年1月31日,接受CD19 CAR-T细胞治疗的临床试验的34例复发难治B细胞淋巴瘤患者。第一部分:接受CD19 CAR-T细胞治疗的B细胞淋巴瘤患者,检测CAR-T体内扩增数量,评估疗效以及不良反应。第二部分:对接受CD19 CAR-T细胞治疗的复发难治B细胞淋巴瘤患者疾病特征分析,包括疾病的病理类型、输注CAR-T前的疾病状态、疾病分期、B症状、结外受累、巨块型（直径≥7cm）、骨髓受累、乳酸脱氢酶水平、β2微球蛋白水平、不良遗传学、双打击或双表达以及CAR-T治疗是否为二线治疗或二线以上治疗因素,得出疗效不佳患者的特征,为此部分患者提出CAR-T细胞的联合治疗方案;第三部分:针对巨块型是CAR-T细胞疗效不佳的因素,设计放疗联合CAR-T细胞治疗的方案。1、制备CD19 CAR-T细胞和建立巨块型的小鼠模型;分别体内体外炎症CAR-T细胞对淋巴瘤细胞株的疗效。2、不同的放疗分割方式,包括常规的2Gy和大分割的4Gy,8Gy方式对免疫的影响,利用血细胞分析仪和流式细胞技术分析放疗对白细胞,淋巴细胞以及淋巴细胞亚群,包括CD4,CD8和Treg细胞的影响。3、不同分割方式的放疗联合CAR-T细胞治疗对CAR-T治疗巨块B细胞淋巴瘤疗效的影响,从肿瘤微环境以及肿瘤浸润淋巴细胞情况分析可能的机制。4、放疗以及CAR-T细胞均可引起炎症反应,观察检测两者联合治疗的副反应,以及对副反应的管理。第四部分,从一个CAR-T细胞治疗后发生重症CRS的患者提出血浆置换能去除过多的细胞因子,快速缓解CRS相关症状。结果:第一部分:CD19 CAR-T细胞治疗复发难治B细胞淋巴瘤的疗效和安全性分析。1、患者输注CART细胞后,CR率为45.5%,ORR率为77.3%;2、外周血液中检测CD19 CAR-T细胞增殖,增殖的高峰在为治疗后7天（1～19天）;外周血CAR-T细胞占总的T淋巴细胞的7.08%（2.23%～28.60%）;3、CAR-T细胞输注相关的不良反应:22例患者输注CART细胞后14例患者发生不同程度的CRS,其中9例为1级CRS,4例为2级CRS,其中1例复发难治患者发生3级CRS,经糖皮质激素,白介素6抗体治疗后CRS得到控制。CRS多出现在治疗有效的患者中,治疗有效的17例患者中发生CRS 14例,治疗无效的5例患者中均未发生CRS。在难治复发高肿瘤负荷患者发生CRS的严重程度比肿瘤负荷低患者程度高。第二部分:复发难治B细胞淋巴瘤患者输注CD19 CAR-T细胞后,分为有效组和疗效不佳组,分析这两组患者特征。1、这两组患者CD19 CAR-T细胞输注数量中位数分别为8.6（5.0～12.7）×106/kg和9.7（5.8～15.0）×106/kg,差异没有统计学意义（P=0.654）;外周血检测CAR-T细胞扩增数量,有效组和疗效不佳组CD19 CAR-T细胞占T淋巴细胞的百分比分别为10.28%（3.92～44.16%）和4.05%（0.92～28.63%）,有效组比疗效不佳组CAR-T细胞扩增的比例更高,两者比较差异没有统计学意义（P=0.371）。2、分别对两组患者疾病的病理类型、输注CAR-T前的疾病状态、疾病分期、B症状、结外受累、巨块型（直径≥7cm）、骨髓受累、乳酸脱氢酶水平、β2微球蛋白水平、不良遗传学、双打击或双表达以及CAR-T治疗是否为二线治疗或二线以上治疗因素进行单因素分析,结果提示具有巨块型是影响CD19 CAR-T细胞疗效的不利因素,差异具有统计学意义（P=0.001）。应用logistic回归多因素分析结果显示具有巨块型肿物特征仍然是本组患者CD19 CAR-T细胞疗效不佳的独立预后因素,（P=0.005,OR=0.039）。第三部分:不同分割方式放疗联合CAR-T细胞治疗的动物实验。1、放疗不同程度的杀伤肿瘤细胞,但是不能根除肿瘤。不同的治疗组A组:2Gy×5次,B组:4Gy×5次和C组:8Gy×3次分割方式的X线照射。B和C组比A组肿瘤体积明显缩小,在第7天和第14天,比较肿瘤体积的大小,差异有统计学意义（P<0.05）。但是这三种分割方式不足以使体积300m3大小的肿瘤得以治愈,照射后2周肿瘤再次生长。2、确定放疗对免疫的影响以及与CAR-T细胞联合治疗时间。放疗后24小时白细胞即出现明显的下降,3天后回复至接近正常水平,7天后回复至正常。考虑到放疗对白细胞的作用时间短暂,与CAR-T细胞的联合方法中,于放疗后24小时即注射CAR-T细胞。放疗对淋巴细胞亚群的影响,大分割放疗对T细胞和B细胞明显的杀伤作用,两者比较没有统计学差异（P=0.67）,而传统的分割方式对T,B细胞影响不大,可能与放疗次数少有关而不管何种方式的放疗都会使CD4/CD8比值上升,经过3～7天后恢复至正常水平,这可能是机体为逃避放疗引起的损伤的机制,外周血中Treg细胞在3～7天也会明显升高,起免疫抑制作用。3、不同分割放疗联合CAR-T的疗效。大分割放疗的联合方式能迅速的使瘤体缩小,治疗后第7天时肿瘤不能被测到,且延长了CAR-T细胞疗效时间,使小鼠生存期得到延长,A,B,C,D各组生存期分别是45天（39～69天）,52天（39～70天）,103天（78～182天）和100天（82～193天）。4、大分割放疗增强CAR-T细胞疗效的可能机制。单纯CAR-T组和2Gy组比较,浸润T淋巴细胞的比例差异无统计学意义P=0.37（P>0.05）,说明传统的放疗方式不足以促进T淋巴细胞浸润肿瘤;但是大分割方式的放疗,可以对T淋巴细胞浸润肿瘤起促进作用,四组不同分割方式T淋巴细胞在肿瘤组织中所占百分数分别为（2.13±0.11%）,（2.77±0.21%）（7.63±0.49%）和（8.53±0.62%）。所有小鼠外周血中均能检测到CAR-T细胞,高峰时间为治疗后第2～7天,中位数为第3天;CD19 CAR-T细胞占T淋巴细胞的百分比分别为23.17%（7.92%～52.16%）和14.05%（5.90%～28.06%）,大分割放疗比传统放疗组CAR-T细胞扩增的比例更高,两者比较差异没有统计学意义（P=0.263）。5、联合治疗的不良反应,包括疼痛分级和体重。出现不良反应的中位时间为输注后第1天（第0～7天）。出现3级以上的不良反应小鼠在2Gy组占2只,而4Gy组占5只,8Gy组有7只,其中8Gy组有1只小鼠在CAR-T治疗后1天疼痛级别4级,给予甲强龙干预后好转。每组患者的小鼠均有不同程度的体重下降,其中8Gy组最明显,差异无统计学意义（P=0.151）。第四部分:CAR-T细胞治疗后发生3级CRS的患者,常规糖皮质激素和白介素6受体拮抗剂治疗后CRS无明显改善,出现精神障碍,血压下降及高热,检测细胞因子达高水平（IL-2R:7500U/ml,IL-6:1000pg/ml,IL-8:103pg/ml,IL-10:615pg/ml,TNF-a:40.6pg/ml,INF-γ:670.8ng/ml,CRP:232.8mg/L）,应用血浆置换后3次后,细胞因子水平明显下降（IL-2R:7500U/ml,IL-6:43.1pg/ml,IL-8:64.2pg/ml,IL-10:11.7pg/ml,TNF-a:25.2pg/ml,INF-γ:31.2ng/ml,CRP:14.17mg/L）,CRS相关临床表现迅速改善,血象恢复,骨髓缓解。结论:1、CD19 CAR-T是复发难治B细胞淋巴瘤的有效治疗手段,副反应可控。2、B细胞淋巴瘤患者特征中巨块型是CAR-T细胞疗效不佳的因素。对具有疗效不佳特征的患者联合使用CAR-T细胞治疗有望使这部分患者受益。3、大分割的放疗方式联合CAR-T细胞治疗可改善巨块型B细胞淋巴瘤小鼠模型的疗效,延长生存,可能与增加肿瘤浸润T淋巴细胞有关,需要注意的是两种联合治疗后副反应的管理。4、血浆置换疗法是治疗重症CRS的有效措施之一。
张萍[4]（2015）在《吉西他滨治疗复发、难治性非霍奇金淋巴瘤疗效的研究进展》文中研究表明我国淋巴瘤的主要分型为非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma,NHL）,其经典的化疗方案为CHOP方案,50%-60%的患者获得完全缓解,但其中一半病例出现复发或者发展为难治型病例。对于这部分患者目前迫切需要寻找一种高效、低毒的治疗方案。本文就几个主要包含吉西他滨的方案在中国人群中治疗复发、难治性非霍奇金淋巴瘤的疗效做一综述。
曾亮[5]（2012）在《GEMOX方案治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤分析》文中研究表明目的探讨吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX方案）治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的临床疗效和毒副反应。方法回顾分析2009年1月-2012年1月中南大学湘雅二医院、湖南省肿瘤医院收治的32例复发难治性NHL患者,均接受GEMOX方案化疗：吉西他滨1000mg/m2,d1,8,静脉滴注；奥沙利铂130mg/m2,d1,静脉滴注。每21d为1个周期,完成2个周期化疗后评价疗效,完成1个周期化疗后评价毒副反应。对32例患者的总有效率（ORR）、临床获益率（CBR）、疾病无进展生存时间（PFS）、毒副反应发生率等指标进行分析。结果32例患者接受了中位4周期（2-6个周期）GEMOX方案化疗,所有患者均可评价疗效和不良反应。22例获得缓解,其中完全缓解（CR）9例,部分缓解（PR）13例,稳定（SD）6例,进展（PD）4例。客观有效率（CR+PR）68.8%,临床获益率（CR+PR+SD）87.5%.中位无疾病进展时间（PFS）为8.5个月（1.5～12.5个月）。18例患者治疗前血浆LDH升高,12例患者LDH水平恢复正常,6例患者LDH水平显着降低,但未降至正常水平。主要不良反应为骨髓抑制,Ⅲ～Ⅳ度白细胞和血小板减少的发生率分别为37.5%和15.6%。消化道反应以Ⅰ～Ⅱ度为主,6.3%的患者发生了Ⅲ-Ⅳ度消化道反应,心脏、肝肾功能未见明显损害。无治疗相关性死亡。结论GEMOX方案对复发或难治性进展型非霍奇金淋巴瘤疗效确切,毒副反应耐受良好,是一个值得进一步验证的补救性化疗方案。
宋国齐,李艳玲,秦燕,蔡奕峰,刘红[6]（2008）在《CTNP方案治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤效果观察》文中指出目的:观察CTNP方案治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的疗效及毒副反应。方法:采用CTNP方案治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤33例,每28天重复疗程,全部患者重复3～4个周期治疗。结果:33例患者中,24例获得缓解,占72.73%,其中完全缓解（CR）7例,部分缓解（PR）17例,稳定（SD）7例,进展（PD）2例。15例具有B症状的患者中,10例症状消失,2例明显改善,3例无改善。化疗毒副反应主要为轻度的胃肠道反应和骨髓抑制,少数患者出现心电图异常,极少数出现严重的骨髓抑制。结论:CTNP方案治疗复发或难治进展型非霍奇金淋巴瘤有较好的近期疗效,能明显改善患者症状,且大部分患者可以承受其毒性,可作为补救性化疗方案治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤。
姜文奇[7]（2006）在《恶性淋巴瘤的免疫化学治疗》文中研究说明恶性淋巴瘤是淋巴细胞恶变形成的实体性肿瘤,可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。以非霍奇金淋巴瘤为例,在过去的三十年里,非霍奇金淋巴瘤在世界范围内的发病率几乎增长了一倍,已达约20例新病例／10万。人口老龄化、HIV感染和环境污染可能是其发病率增长的原因。在美国每年的癌症新发病例中,非霍奇金淋巴瘤占男性癌症患者的5％,占女性癌症患者的4％。非霍奇金淋巴瘤占所有肿瘤死因
谢家印,王东,向德兵,王阁,杨镇洲[8]（2005）在《泽菲联合奥沙利铂治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤的临床观察》文中进行了进一步梳理目的:观察泽菲（盐酸吉西他滨,gemcitabine）联合奥沙利铂（oxaliplatin,LOHP）和地塞米松（DXM）对复发性或难治性进展型非霍奇金淋巴瘤（nonHodgkin’slymphoma,NHL）的疗效和毒副反应。方法:泽菲1000mg/m2,静脉滴入,d1、d8;LOHP85mg/m2,静脉滴入,d1、d8;DXM40mg/d,静脉推注,d1～d4。以3～4周为1个化疗周期。20例复发性或难治性进展型非霍奇金淋巴瘤患者,治疗≥3个周期。结果:20例患者中,15例获得缓解,占75.0%。其中完全缓解（CR）7例,部分缓解（PR）8例。7例具有B类症状的患者中,4例症状消失,2例明显改善,1例无改善。化疗毒副反应主要为轻度的胃肠道反应,少数患者出现轻度的骨髓抑制,如白细胞及血小板减少。结论:泽菲联合LOHP和DXM对复发性或难治性进展型NHL有较好的近期疗效,能明显改善患者症状,且大部分患者可以承受其毒性,是一个值得进一步验证的补救性化疗方案。
周立强[9]（2005）在《非霍奇金淋巴瘤新分类方案及其预后的临床应用研究》文中提出目的：探讨非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma,NHL）新的分类方案：修订的欧美-世界卫生组织（REAL-WHO）淋巴瘤分类方案的临床意义及治疗策略。 方法：应用REAL-WHO淋巴瘤分类方案，对1996年1月至2003年6月间有计划地应用含蒽环类药物为基础的联合化疗方案加或不加放射治疗所治疗的1125例NHL的临床病理特点、疗后完全缓解（CR）率、长期生存率、预后因素及其临床相关性进行了研究和分析；同时对NHL主要病理类型的临床特点、疗后CR率及应用国际预后指数（IPI）对其临床预后进行了评估。 结果：全组患者治疗后的完全缓解（CR）率为62.0％，5年无病生存率和总生存率分别为52.3％与46.8％。临床分析显示，临床分期晚（Ⅲ、Ⅳ期），行为状态评分为ECOG2～4，有全身症状，高龄（＞60岁），巨块病变（≥10.0cm），血清乳酸脱氢酶增高，结外器官受侵部位＞1个以及骨髓、胃肠道、肝、肺、中枢神经系统受侵为不良预后因素（P＜0.001）。按新的分类方案分析显示，本组NHL的主要病理类型包括弥漫性大B细胞淋巴瘤32.7％（368例）；非特异型外周T细胞淋巴瘤12.1％（136例）；鼻腔血管中心淋巴瘤9.3％（105例）；滤泡淋巴瘤8.7％（98例）；原发纵隔大B细胞淋巴瘤5.2％（59例）；B细胞小淋巴细胞淋巴瘤4.6％（52例）；
张熙曾,屈大望,王长利,于振涛,尤健,张建国,孙承军,王志敏[10]（2002）在《纵隔淋巴瘤》文中研究指明一、简述恶性淋巴瘤（Malignant Lymphoma, ML）又常称为淋巴瘤（Lymphoma）,系由淋巴细胞或组织细胞恶变而发生的肿瘤,可分布于淋巴结和（或）结外部位的淋巴组织。目前根据组织细胞形态统一将淋巴瘤分为两大类;即非何杰金氏淋巴瘤（Non-Hodgkin’s Lym- phoma, NHL）及何杰金氏病（Hodgkin’s Disease, HD）。淋巴瘤总的发病呈增多趋势,在亚
二、第三代方案治疗进展型淋巴瘤20例分析（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、第三代方案治疗进展型淋巴瘤20例分析（论文提纲范文）
（1）供者来源靶向CD19 CAR-T细胞治疗CD19+急性B淋巴细胞白血病造血干细胞移植后复发的临床研究（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| abstract |
| 摘要 |
| 第一章 前言 |
| 1.1 急性淋巴细胞白血病 |
| 1.2 嵌合抗原受体T细胞 |
| 1.3 CD19 靶点 |
| 1.4 自体CAR-T细胞治疗B-ALL |
| 1.5 供者来源CAR-T细胞治疗B-ALL |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.2 方法 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 患者入组情况 |
| 3.2 患者接受造血干细胞移植情况 |
| 3.3 造血干细胞移植后复发及复发后治疗 |
| 3.4 CAR-T细胞输注情况 |
| 3.5 CAR-T细胞治疗安全性分析 |
| 3.6 CAR-T细胞治疗有效性分析 |
| 3.7 亚组分析 |
| 3.8 CAR-T细胞动力学 |
| 3.9 炎症因子变化 |
| 第四章 讨论 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 CAR-T在造血干细胞移植中的作用探讨 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的论文 |
| 致谢 |
（2）PD-1和TIM-3在耗竭T细胞介导B系淋巴瘤免疫逃逸中的作用机制及临床应用研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一部分 外周血和淋巴结中T细胞PD-1表达以及血浆中可溶性PD-1和PD-L1水平动态变化对弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后影响的分析研究 |
| 一、外周血和淋巴结中T细胞PD-1表达对弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后影响的分析研究 |
| (一)材料和仪器 |
| (二)实验方法 |
| (三)实验结果 |
| (四)讨论 |
| (五)小结 |
| 二、血浆中可溶性PD-1和PD-L1水平动态变化对弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后影响的分析研究 |
| (一)材料和仪器 |
| (二)实验方法 |
| (三)实验结果 |
| (四)讨论 |
| (五)小结 |
| 第二部分 PD-1阻断策略临床应用于难治/复发弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效和安全性分析及其预后生物标记物和耐药机制研究 |
| 一、PD-1单抗临床应用难治/复发弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效和安全性分析及其预后生物标记物和耐药机制研究 |
| (一)材料和仪器 |
| (二)实验方法 |
| (三)实验结果 |
| (四)讨论 |
| (五)小结 |
| 二、PD-1基因敲减的CAR-CD19T细胞临床应用难治/复发弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效和安全性分析及耐药机制研究 |
| (一)材料和仪器 |
| (二)实验方法 |
| (三)实验结果 |
| (四)讨论 |
| (五)小结 |
| 第三部分 小鼠模型中PD-1及TIM-3单抗联合干预的疗效观察及机制研究 |
| 一、小鼠模型中PD-1及TIM-3单抗联合干预的疗效观察 |
| (一)材料和仪器 |
| (二)实验方法 |
| (三)实验结果 |
| (四)讨论 |
| (五)小结 |
| 二、小鼠模型中PD-1及TIM-3单抗联合干预的机制研究 |
| (一)材料和仪器 |
| (二)实验方法 |
| (三)实验结果 |
| (四)讨论 |
| (五)小结 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 综述 淋巴瘤免疫治疗的现状及展望 |
| 参考文献 |
| 缩略词表 |
| 攻读学位期间发表的论文 |
| 致谢 |
（3）改进的放疗分割方式联合CAR-T细胞治疗B细胞淋巴瘤的作用研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、CD19 CAR-T治疗B细胞淋巴瘤疗效和安全性分析 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 研究方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 患者接受CAR-T细胞治疗的情况 |
| 1.2.2 CAR-T细胞治疗的疗效 |
| 1.2.3 CAR-T细胞治疗相关的CRS反应 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 小结 |
| 二、CD19CAR-T细胞治疗B细胞淋巴瘤患者疗效不佳因素分析 |
| 2.1 对象和方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 研究方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 患者接受CD19CAR-T细胞治疗的疗效分析 |
| 2.2.2 CAR-T细胞治疗B细胞淋巴瘤不同疗效组患者疾病特征分析 |
| 2.2.3 CAR-T细胞治疗的安全性及不良反应 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 三、不同的放疗分割方式联合CAR-T细胞治疗巨块型B细胞淋巴瘤小鼠模型疗效分析 |
| 3.1 对象和方法 |
| 3.1.1 实验动物 |
| 3.1.2 细胞株 |
| 3.1.3 实验试剂 |
| 3.1.4 实验器材 |
| 3.1.5 实验方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 不同B细胞肿瘤细胞株的成瘤实验 |
| 3.2.2 CD19 CAR-T 细胞体外对 Raji 细胞株的杀伤 |
| 3.2.3 不同剂量的 X 射线对 A20 和 Raji 肿瘤细胞株的体外杀伤能力 |
| 3.2.4 不同的放疗分割方式对小鼠肿瘤体积的影响 |
| 3.2.5 不同的放疗分割方式对成瘤小鼠外周血白细胞,血红蛋白以及血小板的影响 |
| 3.2.6 不同的放疗分割方式对淋巴细胞亚群的影响 |
| 3.2.7 不同分割方式的放疗联合 CAR-T 细胞对缩小 B 细胞淋巴瘤瘤体和生存期的影响 |
| 3.2.8 放疗增加肿瘤浸润 T 细胞的作用 |
| 3.2.9 不同分割方式的放疗对CAR-T细胞在小鼠体内增殖的影响 |
| 3.2.10 不同分割方式放疗联合 CAR-T 细胞对小鼠的不良反应 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 小结 |
| 四、CAR-T 治疗后重症细胞因子综合征的治疗 |
| 4.1 对象和方法 |
| 4.1.1 研究对象 |
| 4.1.2 研究方法 |
| 4.2 结果 |
| 4.2.1 输注CAR-T细胞后的不良反应及相应治疗 |
| 4.2.2 血浆置换后患者炎性因子变化及CRS症状控制情况 |
| 4.3 讨论 |
| 4.4 小结 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 中国嵌合抗原受体T细胞治疗难治性/复发性多发性骨髓瘤的现状与进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（4）吉西他滨治疗复发、难治性非霍奇金淋巴瘤疗效的研究进展（论文提纲范文）
| 1 吉西他滨的药学作用机理 |
| 2 吉西他滨的其他用药方案治疗 NHL |
| 3 结语与展望 |
（5）GEMOX方案治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 主要英文缩略词表 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 资料和方法 |
| 2.1 临床资料 |
| 2.2 治疗方法 |
| 2.3 疗效及不良反应评价 |
| 2.4 统计学处理 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 近期疗效评价 |
| 3.2 不良事件 |
| 3.3 近期生存情况 |
| 第四章 讨论 |
| 4.1 非霍奇金淋巴瘤常规二线化疗方案疗效情况 |
| 4.2 吉西他滨在非霍奇金淋巴瘤中的治疗情况 |
| 4.3 奥沙利铂在非霍奇金淋巴瘤中的治疗情况 |
| 4.4 GEMOX方案在非霍奇金淋巴瘤中的疗效情况 |
| 4.5 结合本研究 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（6）CTNP方案治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤效果观察（论文提纲范文）
| 1 材料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 治疗方法 |
| 1.3 疗效及毒性评价标准 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 近期疗效 |
| 2.2 毒副反应 |
| 3 讨论 |
（8）泽菲联合奥沙利铂治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤的临床观察（论文提纲范文）
| 1 对象与方法 |
| 1.1 病例选择及一般资料 |
| 1.2 治疗方法 |
| 1.3 疗效及毒性评价与统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 近期疗效 |
| 2.2 症状改善 |
| 2.3 毒副反应 |
| 3 讨论 |
（9）非霍奇金淋巴瘤新分类方案及其预后的临床应用研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 论文综述 |
| 论着 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
四、第三代方案治疗进展型淋巴瘤20例分析（论文参考文献）
- [1]供者来源靶向CD19 CAR-T细胞治疗CD19+急性B淋巴细胞白血病造血干细胞移植后复发的临床研究[D]. 王筱淇. 中国人民解放军陆军军医大学, 2021(01)
- [2]PD-1和TIM-3在耗竭T细胞介导B系淋巴瘤免疫逃逸中的作用机制及临床应用研究[D]. 陈晓晨. 苏州大学, 2020(06)
- [3]改进的放疗分割方式联合CAR-T细胞治疗B细胞淋巴瘤的作用研究[D]. 肖霞. 天津医科大学, 2020(06)
- [4]吉西他滨治疗复发、难治性非霍奇金淋巴瘤疗效的研究进展[J]. 张萍. 现代肿瘤医学, 2015(01)
- [5]GEMOX方案治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤分析[D]. 曾亮. 中南大学, 2012(02)
- [6]CTNP方案治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤效果观察[J]. 宋国齐,李艳玲,秦燕,蔡奕峰,刘红. 南通大学学报(医学版), 2008(06)
- [7]恶性淋巴瘤的免疫化学治疗[A]. 姜文奇. 第四届中国肿瘤学术大会暨第五届海峡两岸肿瘤学术会议教育集, 2006
- [8]泽菲联合奥沙利铂治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤的临床观察[J]. 谢家印,王东,向德兵,王阁,杨镇洲. 肿瘤防治杂志, 2005(23)
- [9]非霍奇金淋巴瘤新分类方案及其预后的临床应用研究[D]. 周立强. 中国协和医科大学, 2005(11)
- [10]纵隔淋巴瘤[A]. 张熙曾,屈大望,王长利,于振涛,尤健,张建国,孙承军,王志敏. 中国临床肿瘤学教育专辑（2002）——中国抗癌协会第六届临床肿瘤协作中心（CSCO）学术年会论文集, 2002
标签：淋巴瘤论文; 肿瘤论文; 弥漫大b细胞淋巴瘤论文; car-t论文; pd-1论文;