一、双生子研究中二分结局变量的统计分析方法（论文文献综述）
谷坤芳[1]（2020）在《PHACTR1基因变异与脉压增高的关系研究》文中研究指明目的:脉压增高是心脑血管疾病如冠心病、心肌梗死等发生的独立危险因素,并受到遗传与多种环境因素的共同影响。本研究拟选择磷酸酶和肌动蛋白调节因子1（phosphatase and actin regulator 1,PHACTR1）基因为目标基因,深入研究中国汉族人群PHACTR1基因变异与脉压增高之间的关系,及其与环境因素的交互作用对脉压增高的影响。研究结果可以为阐明脉压变化机制、控制理想脉压并减少心脑血管疾病的发生提供科学依据。方法:本研究采用病例对照研究设计。随机抽取30岁及以上的青岛市社区人群为研究对象并知情同意。脉压≥65mmHg定义为脉压增高,30≤脉压≤45mmHg且收缩压/舒张压≤120/80mmHg定义为脉压正常。选择PHACTR1基因rs475543、rs9472419、rs2026458、rs9349379、rs1223397、rs693758和rs499818位点为标签SNP。采用Logistic回归分析方法,探讨共显性、加性、显性、隐性和超显性五种遗传模型下PHACTR1基因变异与脉压增高的关系,并以比值比（odd ratio,OR）及其95%可信区间（confidence interval,CI）表示。通过连锁不平衡分析定义单体型域,并采用χ2检验比较脉压增高组与对照组间单体型频率的分布。采用加权基因得分的方法,以每个风险等位基因的β系数为权重,对PHACTR1基因rs475543,rs9472419,rs2026458,rs9349379,rs1223397,rs693758和rs499818位点计算基因得分,探讨PHACTR1基因总的遗传风险与脉压增高的关系,并采用相乘和相加交互作用模型评估PHACTR1基因得分与环境因素（如年龄、肥胖和高脂血症等）对脉压增高的影响。采用优势分析方法探讨PHACTR1基因得分及其它因素对脉压增高影响的相对重要性。结果:本文共纳入研究对象706例,其中脉压增高者（病例组）347例,脉压正常者（对照组）359例。1.PHACTR1基因单个SNP位点与脉压增高的关系调整年龄、性别、肥胖、高脂血症、糖尿病、饮酒状态和休闲体力活动后,多因素Logistic回归分析结果显示,（1）rs9349379位点:共显性模型（AA vs GG）下,相对于GG基因型,携带AA基因型的个体脉压增高的危险性增加（OR=2.255,95%CI:1.132-4.492）;加性模型（AA vs GA vs GG）下,该位点也与脉压增高有关（OR=1.368,95%CI:1.049-1.783）;隐性模型[AA vs（GA+GG）]下,相对于（GA+GG）基因型,携带AA基因型的个体脉压增高的危险性增加（OR=2.062,95%CI:1.051-4.045）,关联均有统计学意义（P<0.05）;共显性（GA vs GG）、显性[（GA+AA）vs GG]和超显性[GA vs（GG+AA）]模型下,该位点与脉压增高之间的关联均无统计学意义（P>0.05）。（2）rs499818位点:共显性模型（AA vs GG）下,相对于GG基因型,携带AA基因型的个体脉压增高的危险性增加（OR=3.483,95%CI:1.044-11.613）;隐性模型[AA vs（GG+GA）]下,相对于（GG+GA）基因型,携带AA基因型的个体脉压增高的危险性增加（OR=3.716,95%CI:1.119-12.339）,关联均有统计学意义（P<0.05）;共显性（GA vs GG）、加性（AA vs GA vs GG）、显性[（GA+AA）vs GG]和超显性[GA vs（GG+AA）]模型下,该位点与脉压增高之间的关联均无统计学意义（P>0.05）。（3）rs475543、rs9472419、rs2026458、rs1223397和rs693758位点:共显性、加性、显性、隐性和超显性五种遗传模型下,5个位点与脉压增高之间的关联均无统计学意义（P>0.05）。根据赤池信息量准则（Akaike Information Criterion,AIC）判断,rs9349379和rs499818位点的最佳遗传模型均为共显性模型。2.单体型分析根据Haploview软件共定义了1个单体型域,涵盖rs475543和rs9472419两个位点。构建的总频率≥5%的单体型包括了GC、GT和AC三类。GC、GT和AC单体型频率在脉压增高组分别为0.568、0.321和0.111,在对照组分别为0.547、0.347和0.106,组间GC、GT和AC单体型频率分布差异均无统计学意义（χ2=0.594,1.029,0.095,P>0.05）。3.PHACTR1基因得分与脉压增高的关系调整年龄、性别、肥胖、高脂血症、糖尿病、饮酒状态和休闲体力活动后,多因素Logistic回归分析结果显示,PHACTR1基因得分与脉压增高之间的关联有统计学意义（OR=1.702,95%CI:1.055-2.746,P=0.029）,表明PHACTR1基因得分越高,脉压增高的危险性越大。4.PHACTR1基因得分与年龄、肥胖和高脂血症的交互作用对脉压增高的影响（1）多因素相乘交互作用模型显示,PHACTR1基因得分与年龄、肥胖和高脂血症可能不存在相乘交互作用（P>0.05）;（2）多因素相加交互作用模型显示,PHACTR1基因得分与年龄的相加交互作用分析中,超额相对危险度（relative excess risk due to interaction,RERI）=0.738,95%CI:0.004-17.772,归因交互效应百分比（attributable proportion due to interaction,AP）=0.031,95%CI:0.003-0.067,交互作用指数（synergy index,S）=1.033,95%CI:1.001-1.072,表明PHACTR1基因得分与年龄对脉压增高可能存在正相加交互作用,提示随着年龄的增加,PHACTR1基因变异对脉压增高的影响增加。PHACTR1基因得分与肥胖和高脂血症可能不存在相加交互作用。5.优势分析优势分析结果显示,脉压增高的影响因素按标准化优势权重由大到小依次为糖尿病（34.41%）、肥胖（34.33%）、休闲体力活动（10.83%）、饮酒状态（6.30%）、高脂血症（4.57%）、PHACTR1基因得分（3.95%）、年龄（3.51%）和性别（2.10%）。结论:PHACTR1基因rs9349379和rs499818位点影响脉压增高的遗传易感性,提示PHACTR1基因变异与脉压增高有关。PHACTR1基因得分与脉压增高有关,得分越高,脉压增高的危险性越大。PHACTR1基因得分与年龄对脉压增高存在正相加交互作用,提示随着年龄的增加,PHACTR1基因变异对脉压增高的影响增加。此外,与其它因素相比糖尿病和肥胖是影响脉压增高的主要因素。
杨蓉蓉[2]（2020）在《2型糖尿病、脑血管疾病与痴呆症发病风险的关系 ——瑞典全国双生子人群的研究》文中认为目的:近年来,2型糖尿病、脑血管疾病、痴呆症逐渐成为全球主要的公共卫生及社会问题。深入探讨2型糖尿病、脑血管疾病与痴呆症的关系并且积极寻求经济有效的防控措施具有重要的公共卫生学意义。本研究是基于瑞典全国双生子人群的随访资料,（1）描述1998-2002年至2016年期间脑血管疾病、痴呆症累积发病率和发病密度,并且按照联合国公布的瑞典标准人口分别计算脑血管疾病和痴呆症的标化发病率及发病密度;（2）探讨2型糖尿病与不同分型脑血管疾病的关系以及生活方式在2型糖尿病与脑血管疾病发病风险关系中的作用,并进一步探索遗传和早期生活环境因素在2型糖尿病-脑血管疾病关系中的作用;（3）研究2型糖尿病、不同类型脑血管疾病对痴呆症发病风险的影响以及2型糖尿病和脑血管疾病的交互作用与痴呆症发病风险的关系;并探讨遗传和早期生活环境因素在2型糖尿病-痴呆症、脑血管疾病-痴呆症关系中的作用;最后进一步估计脑血管疾病在2型糖尿病与痴呆症关系中的中介作用。方法:研究对象来源于瑞典全国双生子登记系统,基线调查期间（1998年3月至2002年9月）,44919例≥40岁的双生子受邀参与双生子的全生命过程研究项目,以此作为研究人群的基线调查。在排除基线时患有脑血管疾病或痴呆症患者后,以43238例未发生脑血管疾病或44275例未发生痴呆症的双生子作为研究对象,随访直至2016年12月。研究对象的糖尿病、脑血管疾病和痴呆症的发病信息是通过瑞典全国的病人住院登记系统获得。统计分析方法:（1）根据随访期间新发病例计算脑血管疾病、痴呆症的累积发病率和发病密度,并按照联合国公布的瑞典标准人口分别计算脑血管疾病和痴呆症的标化发病率及发病密度;2)非匹配病例-对照分析:以随访期间新发脑血管疾病或痴呆症患者作为病例组,以未发生脑血管疾病或痴呆症的研究对象作为对照组,采用广义估计方程（Generalized Estimating Equation,GEE）分析:a.2型糖尿病与脑血管疾病发生风险的关系以及生活方式和2型糖尿病的交互作用对脑梗死发病风险的影响;b.2型糖尿病与痴呆症、脑血管疾病与痴呆症发病风险的关系以及2型糖尿病与脑梗死的交互作用与痴呆症发病风险的关系。3)双生子配对病例-对照设计:以双生子对子当中发生脑血管疾病或痴呆症者为病例,而另一位未发生脑血管疾病或痴呆症者为对照,控制遗传和早期生活环境因素对结果的影响,采用条件logistic回归模型分析:a.2型糖尿病与脑梗死发病风险的关系;b.2型糖尿病、脑梗死与痴呆症发病风险的关系。采用非条件logistic回归分析检验非匹配病例-对照分析（GEE模型）结果与双生子配对病例-对照分析（条件logistic回归模型）结果之间的差异是否存在统计学意义,来分析遗传和早期生活环境因素在2型糖尿病-脑梗死、2型糖尿病-痴呆症、脑血管疾病-痴呆症关系中的作用。4)利用结构方程分析脑梗死在2型糖尿病致痴呆症发病风险中的中介效应。结果:（1）1998-2002年至2016年期间,研究人群脑血管疾病的累积发病率为11.43%,发病密度为7.1/1000人年,男性均高于女性,且随着年龄的增长,发病率和发病密度均呈逐渐递增的趋势。按照2000年瑞典标准人口计算的脑血管疾病标化发病率和发病密度分别为0.77%和7.9/1000人年。随访期间,研究人群痴呆症的累积发病率为7.50%,发病密度为4.6/1000人年,女性痴呆症的累积发病率和发病密度均高于男性,并且随着年龄增长呈递增的趋势。按照2000年瑞典标准人口计算的痴呆症标化发病率和发病密度分别为0.30%和2.8/1000人年。（2）2型糖尿病与脑血管疾病发病风险的关系:调整年龄、性别、受教育年限、婚姻状况、吸烟、过量饮酒、规律体育锻炼、身体质量指数（Body Mass Index,BMI）、心脏病后,非匹配病例-对照分析结果显示,2型糖尿病增加缺血性脑血管疾病的发病风险,其比值比（Odds Ratio,OR）及95%置信区间（95%Confidence Interval,95%CI）为1.48（1.35-1.61）,主要是增加脑梗死（OR=1.61,95%CI:1.46-1.79）以及动脉阻塞（OR=1.98,95%CI:1.30-3.01）的发病风险,但与短暂性脑缺血发作无关（OR=1.13,95%CI:0.96-1.32）;2型糖尿病与出血性脑血管疾病（包括蛛网膜下腔出血和脑出血）的发病风险没有关系,其OR（95%CI）为1.13（0.91-1.41）。未发现不健康生活方式（过量饮酒及不规律的体育锻炼）与2型糖尿病对脑梗死的发病风险有相加或相乘交互作用。双生子匹配病例对照分析结果显示,2型糖尿病与脑梗死发病风险的关联强度下降（OR=1.49,95%CI:1.19-1.86）。经检验,上述非匹配病例-对照分析结果与双生子配对病例-对照分析结果之间的差异具有统计学意义,说明遗传和早期生活环境因素在2型糖尿病与脑梗死关系中起一定的作用。（3）2型糖尿病与痴呆症发病风险的关系:调整年龄、性别、受教育年限、婚姻状况、吸烟、过量饮酒、规律体育锻炼、BMI、心脏病、脑血管疾病后,非匹配病例-对照分析结果显示,2型糖尿病增加痴呆症的发病风险（OR=1.14,95%CI:1.03-1.27）。双生子匹配病例对照分析结果显示,2型糖尿病与痴呆症发病风险之间的关联强度有所上升（OR=1.42,95%CI:1.13-1.79）。经检验,上述非匹配病例-对照分析结果与双生子配对病例-对照分析结果之间的差异具有统计学意义,说明遗传和早期生活环境因素在2型糖尿病与痴呆症关系中起重要作用。脑血管疾病与痴呆症发病风险的关系:短暂性脑缺血发作（OR=1.42,95%CI:1.21-1.67）、脑梗死（OR=1.43,95%CI:1.28-1.61）、脑出血（OR=1.42,95%CI:1.10-1.82）增加痴呆症的发病风险,但未发现动脉阻塞（OR=1.11,95%CI:0.82-1.51）、蛛网下腔出血（OR=1.08,95%CI:0.67-1.75）与痴呆症之间有关。双生子匹配病例对照分析结果显示,脑梗死与痴呆症发病风险之间不存在统计学关联（OR=1.23,95%CI:0.96-1.56）。经检验,上述非匹配病例-对照分析结果与双生子配对病例-对照分析结果之间的差异具有统计学意义,说明遗传和早期生活环境因素在脑血管疾病与痴呆症关系中起重要作用。2型糖尿病和脑梗死对痴呆症的发病风险不存在相加或相乘交互作用。脑梗死在2型糖尿病和痴呆症发病风险关系中起部分中介作用,中介效应占2型糖尿病增加痴呆症发病风险总效应的18.1%。结论:1998-2002年至2016年期间,瑞典双生子人群脑血管疾病的标化发病率和发病密度分别为0.77%和7.9/1000人年;痴呆症的标化发病率和发病密度分别为0.30%和2.8/1000人年。2型糖尿病可能增加脑梗死、动脉阻塞以及痴呆症的发病风险;而短暂性脑缺血发作、脑梗死、脑出血可能增加痴呆症的发病风险。遗传和早期生活环境因素在2型糖尿病-脑梗死、2型糖尿病-痴呆症、脑梗死-痴呆症关系中起一定的作用。脑梗死在2型糖尿病和痴呆症发病风险关系中起部分中介作用。
徐会[3]（2020）在《生命历程认知储备与轻度认知功能障碍和痴呆症关系的队列研究》文中指出目的:认知储备的概念用于解释对痴呆相关脑病理损害易感性的个体差异,较高的认知储备能够对抗痴呆的病理改变从而推迟痴呆的发病。目前,认知储备多是以单个或特定时期的相关指标进行评估,关于生命历程认知储备的积累与痴呆症/轻度认知功能障碍关系的研究很少,且脑部病理变化在其中作用也不清楚。本研究主要目的是分析生命历程认知储备与痴呆症和轻度认知功能障碍发病及其转化的关系,探讨脑病理变化在这些关系中的作用。本研究主要目的旨在:1)描述1997-2019美国某社区的轻度认知功能障碍和痴呆症的发病情况,2)估计较高的生命历程认知储备可在多大程度上降低痴呆症的危险,3)分析生命历程认知储备与轻度认知功能障碍发病及其转化的关系,并探讨大脑病理变化在这些关系中的作用。方法:本研究是基于美国芝加哥及伊利诺伊州的以社区为基础的动态队列研究—记忆与衰老项目（Memory and Aging Project,MAP）进行的。该项目从1997年开始招募志愿者,至2019年共招募2155名志愿者作为研究对象进行注册登记和随访。研究对象在注册登记时接受基线调查,包括社会人口学特征和生活行为方式,后者包括不同生命阶段的精神类、认知类及社交类活动,如教育水平、早年、中年和晚年认知活动、晚年社交活动和社交网络等,由此评估生命历程认知储备。在基线调查及随后每年的随访中,研究对象接受全面的临床评估,包括疾病史、神经系统检查、详细的认知功能测试,并评估是否患有和发生痴呆症和轻度认知功障碍。约80%的研究对象死亡后接受了脑部解剖学检测及痴呆症相关的脑病理学评估。通过结构方程评估生命历程认知储备;采用Cox回归模型、竞争风险模型等分析生命历程认知储备与痴呆症和轻度认知功能障碍及其转化为痴呆症风险的关系;用logistic回归模型或线性回归方程分析生命历程认知储备与脑病理变化的关系,并探索脑病理变化在生命历程认知储备与痴呆症/轻度认知功能障碍发病关系中的作用。结果:（1）2155名研究对象在注册登记（基线调查）时的平均年龄为（80.0±7.6）岁,有痴呆症和轻度认知功能障碍患者115例和546例,患病率分别为5.3%和25.3%。2040名非痴呆症的研究对象在随访期间（0.45-21.32年不等）痴呆症和轻度认知功能障碍的发病密度分别为41.1/1000人年和90.5/1000人年,以全美人口为标准的年龄、性别标化发病密度分别为19.7/1000人年和59.3/1000人年;随着年龄的增加,轻度认知功能障碍/痴呆症的发病密度呈逐渐递增的趋势。（2）教育水平、早年、中年和晚年认知活动和晚年社交活动这五个因素最终被纳入到结构方程来评估生命历程认知储备及其得分。随着生命历程认知储备得分的增加,痴呆症的发病风险降低,HR（95%CI）为0.93（0.88-0.97）,最高得分组发生痴呆症的风险（HR=0.65,95%CI:0.49-0.84）较最低得分组降低35%。生命历程认知储备除了与可见的脑梗塞（OR=0.52,95%CI:0.33-0.81）有关外,与其他脑病理变化均没有关系。较高生命历程认知储备降低痴呆症发病风险的关系独立于常见的脑病理变化,并且在具有较高阿尔兹海默症病理、可见的脑梗塞和潜在的脑梗塞的人群中,较高生命历程认知储备降低痴呆症发病的关系依然存在。（3）随着生命历程认知储备得分的增加,轻度认知功能障碍（HR=0.95,95%CI:0.92-0.98）及其将来转化为痴呆症（HR=0.92,95%CI:0.86-0.99）的发病风险均降低,生命历程认知储备最高得分组发生轻度认知功能障碍（HR=0.73,95%CI:0.59-0.91）及其将来转化为痴呆症（HR=0.65,95%CI:0.43-0.95）的危险较最低得分组分别降低27%和35%。在认知功能正常队列和轻度认知功能障碍队列中,生命历程认知储备除了与可见的脑梗塞（OR=0.47,95%CI:0.27-0.79）和潜在的脑梗塞（OR=0.40,95%CI:0.17-0.96）有关外,与其他脑病理变化均没有关系。较高生命历程认知储备与轻度认知功能障碍及其转化为痴呆症发病风险的关系独立于常见的脑病理变化,并且在已经出现可见的脑梗塞的人群中,生命历程认知储备降低轻度认知功能障碍转化为痴呆症风险的关系依然存在。结论:研究对象痴呆症和轻度认知功能障碍的发病密度随着年龄的增加呈递增趋势;随着生命历程认知储备得分的增加,痴呆症的发病风险、轻度认知功能障碍及其将来转化为痴呆症的风险降低;这种关系独立于常见的脑病理变化,在已经出现较高阿尔兹海默症病理改变和脑梗塞的人群中,生命历程认知储备降低痴呆症和轻度认知功能障碍及其将来转化为痴呆症风险的关系依然存在。
姚英豪[4]（2020）在《精神类复杂疾病遗传大数据分析揭示基因多效性在共患病发生中的作用》文中提出精神类疾病严重影响着人类健康,造成显着的社会经济负担。精神疾病复杂多样,常见的症状包括:抑郁症、双向障碍和精神分裂症等。目前,由于缺乏明确的病因学依据,精神类疾病的诊断和分类主要依据临床医生提供的描述性指标。家系研究表明,多种精神类疾病受到遗传因素的调控,并且可以通过评估遗传力和遗传相关性,发现疾病间的共享遗传基因元素。在基因组学时代,全基因组关联分析（Genome-wide association study,GWAS）通过评估基因组中数千万个常见遗传多态性位点（Single nucleotide polymorphism,SNP）为探索疾病的遗传结构提供了新的机会。考虑到不同精神疾病之间的共病性是当今人类遗传学的主要研究领域,在本博士论文中,我通过遗传分析探索了与精神类复杂性状遗传学研究有关的两个主要领域,即鉴定复杂疾病易感基因和疾病间共享遗传病因学因素。（1）五维人格表型遗传关联分析以及基因多效性探索:研究显示,大麻素I型受体（cannabinoid receptor 1,CNR1）基因多态性位点与精神类疾病,例如重度抑郁（Major Depression Disorder,MDD）、注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder,ADHD）和精神分裂症（schizophrenia）,之间存在显着关联。并且,在高加索人群中,与这些疾病发生高度相关的人物性格也受到该基因的遗传调控。但是,目前还不清楚这种调控机制是否在非裔美国人（African American,AA）中存在。在本研究中,我们和合作者首先收集3,046例AA血液样本,并对5维性格表型进行打分。然后采用Illumina Human Exome Bead Chip芯片进行基因型鉴定,并依据千人基因组参考模板进行基因型填充（genotype imputation）。最后采用回归分析算法研究基因多态性与性格表型之间的遗传关联。通过研究发现,CNR1基因多态性位点rs806372和rs2180619与外向性（extroversion）显着相关（p<0.0019）,并且这些SNP也与谨慎性（conscientiousness）、宜人性（agreeableness）和开放性（openness）存在关联（p<0.05）,提示基因多效性的存在。通过以上研究结果表明,CNR1基因多态性在AA人群中对性格表型具有重要的调控作用。（2）吸烟和抑郁症的共发生遗传机制研究:吸烟和抑郁症常常伴随发生,并且具有相互增进的趋势,但是这种共患病性的遗传机制仍然没有得到充分研究。本研究借助全基因组关联分析汇总统计数据（GWAS summary statistics）和遗传关联（Genetic correlation）算法探究（1）吸烟状态和抑郁症的共有易感基因;（2）参与到共患病进程的分子通路;（3）吸烟和抑郁的因果关系。在本研究中,我们首先从公共数据库中获取吸烟和抑郁症全基因组关联分析结果。抑郁症数据来源于精神病基因组学联盟（Psychiatric Genomics Consortium,PGC）,包含130,664例抑郁症患者和330,470例健康对照。吸烟状态数据来源于英国生物银行（UK Biobank）,总样本量也达到数十万人。在对GWAS数据进行严格质控后,我们通过贝叶斯共定位（Bayesian colocalization）算法和基因优先排序方法鉴定吸烟和抑郁症的共有易感基因,并对这些基因进行生物学通路注释。然后采用连锁不平衡回归（Linkage Disequilibrium Score Regression,LDSC）分析方法研究二种性状之间的遗传相关性,最后采用孟德尔随机化（Mendelian randomization,MR）方法探究吸烟和抑郁的因果关系。通过研究我们一共鉴定得到43个与吸烟状态和抑郁症显着相关的基因。这些基因集中富集于神经递质相关系统的分子通路中。LDSC分析发现抑郁症和目前吸烟呈现正相关关系（rg=0.365,p=7.23e-25）,与戒烟呈现负相关关系（rg=-0.298,p=1.59e-24）。在因果关系的研究中,我们发现抑郁症能够显着地提高吸烟风险（IVW:β=0.012,p<0.0001）,但反过来,吸烟行为并不是导致抑郁症的风险因素。通过采用大规模全基因组关联分析数据,我们系统性地研究了吸烟状态和抑郁症共发生的遗传病因学效应以及二者之间的因果关系。我们分别在SNP和基因水平上鉴定出了吸烟和抑郁症的共有易感位点,并且提示这种共患病性的分子机制可能参与到神经递质传递相关通路中。因果关系分析表明抑郁症提高吸烟风险,支持“自我治疗（self-medication）”假说,即抑郁症患者试图通过抽烟来缓解疾病症状。综上所述,尽管我的论文分为两部分,但二者之间却有着紧密的联系。在第一部分中,我的研究结果展示了AA样本中CNR1基因多态性与人格性状之间存在显着的关联性,并且提供了证据支持人格与心理健康状况之间存在遗传相关性;在第二部分中,我使用来自两个大型GWAS数据集的汇总统计数据对抑郁症和吸烟进行了全基因组共享遗传信息分析。这种系统的分析方法揭示了抑郁症与吸烟之间的遗传相关性和因果关系,从而对二者之间的共享遗传病因进行了全面评估。以上两部分研究内容将有助于发现与疾病相关的遗传变异,并提高多基因风险预测进入临床实践的可能性。
何珍[5]（2020）在《表观遗传因素影响NAFLD及脂肪酸代谢的机制研究》文中进行了进一步梳理非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是与肥胖、2型糖尿病以及心血管疾病密切相关的代谢性疾病,包括miRNA和DNA甲基化在内的表观遗传因素在NAFLD的发生发展中起重要作用,探究表观遗传因素对NAFLD及脂肪酸代谢的影响对于NAFLD的预防和机制解析提供指导。因此,本研究从两个方面开展表观遗传因素影响NAFLD及脂肪酸代谢的机制研究,主要内容和结果如下:首先,我们在横断面人群中（n=276）探讨血清miR-29a、miR-29b和miR-29c水平与NAFLD的关联,发现miR-29b与NAFLD显着相关（OR=2.04,95%CI=1.16-3.58,P=0.013）,但未见到 miR-29a 和 miR-29c 与 NAFLD 存在显着关联（miR-29a:OR=1.13,95%CI=0.66-1.95,P=0.66;miR-29c:OR=1.18,95%CI=0.62-2.24,P=0.61）。随后,通过氢质子磁共振波谱定量肝细胞内脂质含量,经过进一步分析发现,miR-29b与肝细胞内脂质含量成正相关（β± SE=6.055±2.630,P=0.024）。此外,miR-29b与年龄,甘油三酯和空腹血糖水平亦相关（P值分别为0.019,0.042和0.016）。本研究表明miR-29b与NAFLD及肝脏内脂质含量相关。随后,我们应用全基因组关联研究策略在中国人群中（n=297）分析了血清游离脂肪酸水平的遗传学特征,并通过从DNA甲基化调控和基因表达水平两方面切入,研究非编码区遗传位点调控游离脂肪酸代谢的内在机制。结果表明,FADS及其附近基因簇上存在多个与游离脂肪酸水平相关的强信号（P<10-4）,选取rs174570并进行表达数量性状位点分析后发现,该位点少数等位基因携带者FADS1和FADS2基因表达水平降低（FADS1:β±SE=-0.142±0.040,P=0.001;FADS2:β±SE=-0.094±0.037,P=0.016）,通过甲基化数量性状位点分析发现该遗传位点与8个CpG位点的DNA甲基化水平明显相关（P均小于0.05）,进一步通过中介效应分析发现FADS基因簇上多个CpG位点的甲基化水平介导了 rs174570的遗传效应。本研究表明rs174570可通过影响DNA甲基化水平调控基因表达进而调节脂肪酸代谢。综上所述,本研究从表观遗传学角度揭示了血清miRNA可能作为诊断NAFLD的早期分子生物学标记物,并从机制上表明了 DNA甲基化是影响遗传变异调控血清脂肪酸水平的重要途径之一。
王琳[6]（2017）在《Cav1.2信号转导通路基因—基因、基因—环境交互作用与单相抑郁症的关联研究》文中进行了进一步梳理背景及目的抑郁症病因复杂,其发病机理尚不完全清楚,抑郁症的发病并不是简单地通过神经递质的异常改变产生的,而是通过细胞内复杂的信号转导发挥作用的。既往有研究证实CREB与抑郁症发病机制及抗抑郁药起效过程存在显着相关性,那么如果存在能够直接、快速激活CREB的信号通路,将会成为抑郁症发病中的关键通路,而电压门控钙通道1.2亚型（Caveolin-1.2,Ca V1.2）-钙/钙调蛋白依赖激酶4（Calmodulin-dependent protein kinase IV,CAMKIV）-CREB信号通路在激活CREB中是最直接有效的,本课题就将该通路作为抑郁症发病机制中的重要内容进行研究。目前,国内外关于Ca V1.2-CAMKIV-CREB信号转导通路基因-基因、基因-环境交互作用与抑郁症的关联研究较少且结论不一。因此本研究拟采用全基因组关联分析的方法,基于抑郁症相关信号通路Ca V1.2-Ca MKIV-CREB,探讨基因和环境因素共同作用与抑郁症的关系。方法分别提取中国北方地区590名汉族单相抑郁症患者和587名汉族健康对照者基因组DNA,采用全基因测序的方法,检测两组Cav1.2信号转导通路上CACNA1C基因、CAMK4基因、CREB1基因多态性位点的基因型和等位基因频率。用生活事件量表（LES）和自编一般情况问卷评估病例组与对照组的负性生活事件得分和童年期创伤性事件情况。统计分析采用χ2检验比较病例对照两组间基因型、等位基因以及单倍体型的频率分布差异,应用广义多因子降维法（GMDR）和Logistic回归分析基因-基因、基因-环境交互作用与单相抑郁症的关系。结果χ2检验结果显示,CACNA1C基因rs1006737、rs7297582,CAMKIV基因rs899036位点基因型及等位基因频率在病例组与对照组间的分布差异具有统计学意义（P<0.05）;CACNA1C基因rs2239073,rs4765937,rs2239015,rs4565905位点,CAMKIV基因rs10501943,rs10519765,rs10509643,rs2300763,rs2300777,rs2300782,rs10491335,CREB1基因rs11904814、rs6740584、rs2551941、rs2253206位点基因型及等位基因在病例组与对照组间分布差异均无统计学意义（P>0.05）;此外在病例组与对照组中,CACNA1C基因、CAMK4基因、CREB1基因分布差异均无统计学意义（P>0.05）。GMDR基因-基因交互模型结果显示,CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1C基因rs4565905;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1C基因rs4565905-CAMKIV基因rs899036;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1C基因rs4565905-CAMKIV基因rs899036-CAMKIV基因rs10519765;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1C基因rs4565905-CACNA1C基因rs2239073-CACNA1C基因rs4765937-CAMKIV基因rs899036;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1C基因rs4565905-CACNA1C基因rs2239073-CACNA1C基因rs4765937-CREB1基因rs6740584;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs4565905-CACNA1C基因rs2239073-CACNA1C基因rs4765937-CACNA1C基因rs2239015-CACNA1C基因rs2300777-CREB1基因rs2551941;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1基因rs4565905-CACNA1C基因rs2239073-CACNA1C基因rs4765937-CACNA1C基因rs2239015-CAMKIV基因rs899036-CAMKIV基因rs2300777-CREB1基因rs2551941的联合作用具有统计学意义（P<0.05）。经1000次置换检验,以上八个模型的样本误差分别为0.2934、0.2620、0.2328、0.2135、0.1919、0.1532、0.1054和0.0768,交叉验证一致性分别为10/10、1010、10/10、7/10、3/10、4/10、10/10和10/10。Logistic回归分析结果显示,CACNA1C基因rs1006737、rs4565905、rs72975827,CAMKIV基因rs10509643与负性生活事件之间存在交互作用,遭受负性生活事件并携带rs1006737A+、rs4565905T+、rs72975827T+或rs10509643A+基因型的个体罹患抑郁症的风险增加（OR rs1006737A+=2.346;OR rs4565905T+=2.839;OR rs72975827T+=8.538;OR rs10509643A+=3.613）;结论CACNA1C基因rs1006737、rs7297582,CAMKIV基因rs899036位点基因型分布与抑郁症有关联;基因-基因交互模型CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1C基因rs4565905;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1C基因rs4565905-CAMKIV基因rs899036;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1C基因rs4565905-CAMKIV基因rs899036-CAMKIV基因rs10519765;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1C基因rs4565905-CACNA1C基因rs2239073-CACNA1C基因rs4765937-CAMKIV基因rs899036;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1C基因rs4565905-CACNA1C基因rs2239073-CACNA1C基因rs4565905-CREB1基因rs6740584;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs4565905-CACNA1C基因rs2239073-CACNA1C基因rs4565905-CACNA1C基因rs2239015-CACNA1C基因rs2300777-CREB1基因rs2551941;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1基因rs4565905-CACNA1C基因rs2239073-CACNA1C基因rs4765937-CACNA1C基因rs2239015-CAMKIV基因rs899036-CAMKIV基因rs2300777-CREB1基因rs2551941联合作用是抑郁症易感基因-基因最佳交互模型;CACNA1C基因rs1006737、rs4565905、rs72975827,CAMKIV基因rs10509643与负性生活事件之间存在交互作用;CACNA1C基因rs2239073,rs4765937,rs2239015,CAMKIV基因rs10519765,rs10501943,rs899036,rs2300763,rs2300777,rs2300782,rs10491335,CREB1rs11904814、rs6740584、rs2551941、rs2253206与负性生活事件的交互作用与抑郁症无关联。
段大志[7]（2016）在《侧脑室后角旁白质病变临床特征及多模态磁共振研究》文中研究说明背景及目的:脑白质病变是老年人常见的脑白质病变,隐袭起病,与认知功能损害及脑梗死密切相关。其危险因素目前认为与年龄和高血压有关。也与血脂水平、糖尿病等脑血管危险因素相关,但结论不一致。MRI技术近年发展迅速,为深入研究脑白质病变的危害性提供了无创性手段。传统上脑白质病变分为深部白质病变和室周白质病变。迄今尚未见文献报道室周白质病变与深部白质病变之间的关系。脑白质病变有多种评价评级方法,其中Fazekas标准观察者之间一致性高,较客观,全面。侧脑室后角旁白质病变临床最为常见,与深部白质病变之间的关系,其临床特征及对大脑皮层结构和功能的影响尚不明确。本项目拟研究侧脑室后角旁白质病变与深部白质病变之间的关系;评价其危险因素及对认知功能的影响;利用基于体素形态学磁共振、弥散张量磁共振、及血氧水平依赖的功能磁共振研究其对大脑皮层结构及功能的影响,探讨侧脑室后角旁白质病变对认知功能影响的神经机制。方法:采用病例对照研究设计筛选的第三军医大学新桥医院神经内科病例479例,具有深部脑白质病的病例为研究组,无深部白质病变组为对照组。对二组室周侧脑室后角旁、前角旁、室壁旁白质病变的评分及危险因素所进行统计学分析。进一步选择13例后角旁白质病变与12例无白质病变病例进行DTI扫描,验证证实侧脑室后角旁白质病变早期即存在深部白质异常。进一步采用病例对照研究设计,收集97例侧脑室后角旁白质病变与73例无脑白质病变的临床及实验室资料,单因素分析筛选相关因素,二项logistic回归分析侧脑室后角旁白质病变相关的独立因素。前述97例侧脑室后角旁白质病变与73例对照组的颅脑MRI,利用SPM8及其工具箱VBM8分析侧脑室后角旁白质病变对大脑皮层结构的影响,将侧脑室后角旁白质病变相关的因素与差异的脑区进行多元回归分析。选择15例双侧后角旁白质病变,12例正常对照,利用简易智力状态检查量表对认知功能进行。基于延迟匹配数字记忆任务进行BOLD-f MRI扫描采。利用spss20对心理学量表、延迟匹配记忆测试结果进行统计分析。利用spm8对BOLD-f MRI图像进行双样本t检验比较组间激活脑区的差异。采用多元回归分析拟合侧脑室后角旁白质病变对激活差异脑区的作用。结果:深部白质脑白质病变组与对照组比较前角、后角、侧脑室旁白质病变、性别、前角、后角、侧脑室旁白质病变,吸烟史、高血压病、糖尿病史,年龄、血尿酸差异显着（p<0.05）;深部白质病变与性别、前角、后角、侧脑室壁旁白质病变,吸烟史、高血压病、糖尿病史,年龄、血尿酸与DWMLs相关具有显着性（p<0.05）。二项Logistic回归分析后角、前角、侧脑室旁白质病变评分、高血压病在回归方程中有统计学意义（p<0.05）,其中侧脑室后角旁白质病变具有最高的OR值。DTI分析显示侧脑室后角旁白质病变组与对照组比较在深部白质存在差异的脑区有显着性差异（p<0.05,未矫正）。侧脑室后角旁白质病变与对照组比较在性别、吸烟史、糖尿病史、饮酒史、高血压病史分布无显着性差异（p<0.05）。两组TC、TG、LDL-C、ApoB存在显着性差异（p<0.05）。侧脑室后角旁白质病变与性别、年龄、正相关,与LDL、TG负相关（p<0.05）。二元logistic回归分析及ROC曲线显示年龄是侧脑室后角旁白质病变的独立危险因素,LDL-C是保护因素（p<0.05）。VBM双独立样本t检验显示侧脑室后角旁白质病变与对照组比较,侧脑室后角旁白质病变组在右侧缘上回、角回、颞中回、扣带回和左侧岛叶灰质体素减少（P（unc）<0.001,）.多元回归分析显示侧脑室后角旁白质病变评分与左侧中央前回和岛叶独立相关（p（FWE-corr）<0.05）.侧脑室后角旁白质病变组与对照组比较MMSE总分,即刻记忆,短时记忆存在显着性差异（p<0.05）。行为学检测结果显示在做出错误判断时间次数、漏判次数存在显着性差异（p<0.05）。BOLD-f MRI结果显示侧脑室后角旁白质病变组较无脑白质病变组在示双侧左侧岛叶、左侧颞叶、左侧中央前回激活灰质显着性减少（p<0.005,未矫正）。多元回归分析显示PHLVWMLs与减少的激活脑区正相关（p<0.005,未矫正）。结论:1.侧脑室后角旁白质病变与深部白质相关,可能是深部白质病变的独立危险因素,其存在微观深部白质的异常。2.增龄可能是侧脑室后角旁白质病变的危险因素,LDL-C可能其为保护因素。3.侧脑室后角旁白质病变存在大脑皮层萎缩,主要位于右侧缘上回、角回、颞中回、扣带回和左侧岛叶。4.侧脑室后角旁白质病变对认知功能的影响主要是即刻记忆,短时记忆的减退。其作用是通过影响左侧岛叶、左侧颞叶实现。
刘青青,余灿清,高文静,曹卫华,吕筠,王胜锋,逄增昌,丛黎明,董忠,吴凡,汪华,吴先萍,王德征,王滨有,李立明[8]（2016）在《中国18岁以下双生子出生体重与超重/肥胖的关联分析》文中认为目的分析出生体重与儿童时期超重/肥胖间的关联。方法使用中国双生子登记系统基线调查的<18岁双生子人群（共8 267对）,采用双生子对内对照设计方法,探索出生体重与儿童青少年时期BMI及超重/肥胖之间的关联。结果调整性别和卵型的影响后,出生体重每增加0.5 kg,超重/肥胖的风险:幼儿及学龄前期（≥2且<6岁）儿童增加0.87倍,学龄期（≥6且<12岁）儿童增加0.69倍,青春期（≥12且<18岁）青少年增加0.28倍。结论双生子出生体重与幼儿及学龄期超重/肥胖存在正向关联,但在指导实施公共卫生干预措施时仍需谨慎。
任静朝[9]（2013）在《出生体重与环境及遗传因素对青少年超重肥胖影响的巢式病例对照研究》文中研究表明[研究背景]伴随着经济的发展、生活方式和膳食结构的改变,全世界的超重肥胖正在以令人担忧的速度增加。2010年,全球5岁以下超重肥胖儿童超过4200万,其中3500万在发展中国家,而儿童肥胖易发展成青少年肥胖,甚至成年肥胖。据世界卫生组织估计,到2015年,全球约有23亿成人超重者,肥胖者超过7亿。在我们国家超重肥胖也正以令人担忧的速度增加。近些年的调查结果显示,我国超重率约为24.15%-41.04%,肥胖率约为4.6%-23.75%。虽然各个地方调查的超重肥胖率存在差别,但都比较高,且呈上升态势,超重肥胖问题已不容忽视。超重肥胖与多种疾病密切相关。肥胖是多种严重慢性疾病的危险因素,如Ⅱ型糖尿病、心血管疾病、异常脂蛋白血症、高血压、睡眠呼吸暂停以及某些癌症；且还阻碍少儿心理行为发育和社会交际,压抑其潜能的发展；同时,超重肥胖也带来巨大的社会和经济负担。超重肥胖已成为目前全球公共卫生的严重问题之一。探索其发病机制,不仅可使肥胖者得到及时有效的治疗,也有利于有效干预措施的提出,预防肥胖的发生,从而遏制肥胖的流行。因为肥胖是Ⅱ型糖尿病、心血管疾病等多种疾病的危险因素,所以遏制肥胖的流行具有重要的公共卫生意义。超重肥胖作为一种慢性复杂性疾病,其发生与发展是由多个基因参与,受多种因素影响的过程,并不遵从简单的孟德尔遗传模式。目前的研究已发现,遗传因素、环境因素、生命早期因素及生物因素等均影响超重肥胖的发生发展。胎儿起源学说或发育起源学说是生命早期因素如出生体重与随后的超重肥胖相关的理论基础。胎儿起源学说或发育起源学说基于这样的观念：如果在胚胎发育的敏感阶段发生损伤,细胞或组织生长轨迹会发生改变来补偿该损伤,则发生生物学程序化。生物学程序化使胎儿的生长状态可以影响出生后的健康结局。双生子的研究已发现,肥胖的遗传度为0.78。近些年来,利用全基因组关联研究已辨别出上百个肥胖相关位点,但至今为止鉴别出的遗传位点的累积效应只能解释约2%的BMI总遗传变异。肥胖遗传度与基因变异的不一致性可能是由于基因位点间存在交互作用,如上位效应,或基因和环境因素间存在交互作用,即基因效应的发挥依赖于某环境暴露或陋习形成。研究发现,单个基因位点的多态性对肥胖发生发展的危险度较小,而多个基因位点多态性的联合作用和基因位点多态性与环境因素的联合作用却能显着增加肥胖发生发展的危险度。在目前关于基因位点多态性与肥胖的关系的众多研究中,得出了不一致甚至是相互矛盾的结果,可能是由于忽略了生命早期因素、基因与基因、基因与环境因素间的联合作用而引起的。因此,从生命早期因素、基因因素、环境因素及它们之间的交互作用角度探讨肥胖的发生发展,对于我们深入了解肥胖的机制具有重要意义。[研究目的]本研究探索生命早期的高出生体重对青少年期超重肥胖发生的影响,筛选与中国汉族青少年超重肥胖相关的基因多态性及单倍体型标志,以丰富和补充我国青少年超重肥胖易感性的生物标志,并探讨生命早期的高出生体重、遗传、环境因素间的交互作用,从而更全面的认识并解释超重肥胖发生发展的可能机制,为超重肥胖高危人群的识别及超重肥胖的预防干预措施的提出提供科学依据。[研究方法]本课题组在无锡惠山区、锡山区和江阴市建立有1993-1995年高出生体重出生队列。其中出生体重≥4000g的活产婴儿作为高出生体重暴露组,每一个高出生体重暴露对象配以一个同性别、同出生地区、同年出生的正常出生体重（2500-4000g）活产婴儿作为对照。该队列排除了死产、产后12天内死亡、先天性畸形、资料不全和随访困难者,最终有3230人纳入队列。本课题组分别于2005年10月至2007年1月和2010年10月至2012年4月对该出生队列进行了两次随访。本研究主要基于第二次的随访资料。第二次随访时,研究对象已进入青少年期,年龄主要集中在15-18岁。基线资料的调查主要包括孕产妇的一般特征、初次孕产期检查情况、产前复查情况、围产期及新生儿情况等,基线资料来自于当地妇幼保健所的妇女围产期保健数据库。在青少年期的随访调查中主要分为四部分：问卷调查、体格检查、代谢相关生化指标检测及代谢相关基因多态位点的基因型鉴定。调查问卷主要包括两部分：学生调查问卷和家长调查问卷。调查问卷主要调查学生及其家长的人口学一般特征、生长发育和心理情况、饮食情况、运动情况、生活方式、对肥胖的知识态度、个人及家族主要疾病史等。调查员均为统一培训的当地妇幼保健工作人员。按照WHO推荐的标准方法,现场对研究对象及其父母进行体格检查。体格检查的项目主要包括：身高、体重、血压、腰围、臀围等。在本次随访中,并进一步进行了巢式病例对照研究。将队列中发生超重肥胖的对象（排除病理性肥胖）作为病例,依照年龄、性别配以体重正常者作为对照。对两组人群统一采集血液样本,进行代谢相关生化指标血清总胆固醇、甘油三酯、血糖、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、HDL、胰岛素、C肽和瘦素等的检测,并提取DNA利用基质辅助激光解析电离时间飞行时间质谱、基因直接测序等方法对瘦素受体、FTO、MC4R等基因上的10个单核苷酸多态位点（瘦素受体基因rs146442768位点、rs1137100位点和rs8179183位点、UCP1基因rs3811791位点和rs1800592位点、PPAR8基因rs2016520位点、FTO基因rs9939609、rs1558902和rs8050136位点、MC4R基因rs17782313位点）进行基因型的测定。利用Epidata软件建立数据库,双人双编录入数据。运用SAS9.2、MDR、SHEsis等软件对数据进行相关性分析、关联度估计、交互作用分析、连锁不平衡检验及单倍体分析等方面的统计学分析。[研究结果]1.研究对象的基本情况原高出生体重队列包含研究对象3230人,本次随访到研究对象2302人,随访率为71.27%,其中暴露组1156人,非暴露组1146人。本次随访时,研究对象主要集中在15-18岁,16、17岁者较多,占68.64%；研究对象中男生居多,占65.25%。超重肥胖者278人,超重肥胖率为12.08%；男生和女生的超重肥胖率分别为12.18%和11.88%；15岁、16岁、17岁和18岁者的超重肥胖率分别为12.63%、12.02%、10.50%和14.69%。2.高出生体重对青少年期超重肥胖、腰臀围、腹型肥胖、血压及代谢相关生化指标的影响暴露组和非暴露组在青少年期超重肥胖发生率分别为14.88%和9.25%,两组超重肥胖发生率存在统计学差异（P<0.05）,高出生体重者超重肥胖发生率是正常出生体重者的1.61倍（95%CI=1.28,2.02）。在调整了性别、年龄、全家月总收入的影响后,该关联仍然存在（P<0.05）。暴露组在青少年期胸围、腰围及臀围的均值分别为83.06cm、74.50cm、89.48cm,非暴露组分别为82.02cm、73.11cm、88.16cm,两组间存在统计学差异（P<0.05）,暴露组在青少年期胸围、腰围及臀围均高于非暴露组。暴露组与非暴露组腰臀比均值均为0.83,未发现两组的腰臀比存在统计学差异（P>0.05）。暴露组与非暴露组在青少年期腹型肥胖的发生率分别为15.83%和9.77%,两组间存在统计学差异（P<0.0001）,暴露组在青少年期腹型肥胖的发生率是非暴露组的1.62倍（95%CI=1.30,2.02）。按性别分层后,两组间腹型肥胖的发生情况仍然存在统计学差异（P<0.05）。暴露组与非暴露组在青少年期血压偏高的发生率分别为12.98%和12.57%,未发现两组间血压偏高的发生情况存在统计学差异（P>0.05）。经非参数Wilcoxon秩和检验,未发现暴露组与非暴露组间在青少年期血清总胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、高密度脂蛋白、C肽、胰岛素和瘦素存在统计学差异（P>0.05）。暴露组在青少年期胰岛素抵抗、胰岛细胞功能受损、胰岛素异常和C肽异常发生率分别为16.76%、0.58%、5.20%和2.31%,非暴露组分别为17.90%、0.44%、3.93%和2.62%,未发现两组间胰岛素抵抗、胰岛细胞功能受损、胰岛素异常和C肽异常发生情况存在统计学差异（P>0.05）。3.环境因素及其间的交互作用对青少年期超重肥胖的影响通过Logistic逐步回归分析发现,高出生体重（OR=1.80）、为独生子女（OR=1.84）、母亲受教育程度比较高（中等时OR=2.41,较高时OR=1.96）、每顿吃得很饱（OR=1.46）、经常吃膨化食品（OR=1.73）、经常吃西式快餐（OR=4.83）、双亲有一方肥胖（OR=1.64）或均肥胖者（OR=1.79）发生超重肥胖的风险较高。而进食速度较慢（OR=0.37）、食欲不好（OR=0.42）、个人反对肥胖（OR=0.52）、母亲反对肥胖（OR=0.56）、根据健康需求购买食物（OR=0.67）则是防止超重肥胖的保护因素。利用潜类别分析将研究对象进行聚类,267人归属于饮食喜好不良组,56人归属于饮食习惯不良组,1731归属于饮食习惯良好组,247人归属于饮食习惯一般组,1人的饮食资料缺失。MDR的结果显示,在影响青少年期超重肥胖的众多因素中,高出生体重与饮食喜好存在1阶交互作用,高出生体重、饮食喜好和双亲肥胖存在2阶交互作用,高出生体重、饮食喜好、年龄和肥胖态度存在3阶交互作用。以相乘模型为基础的交互作用分析结果显示,高出生体重与饮食喜好交互项的OR值为0.37,95%CI为0.19-0.69,具有统计学差异（P=0.002）。而以相加模型为基础的交互作用分析结果显示,高出生体重与饮食喜好交互作用相对超额危险度RERI为-2.15（95%CI=-4.55,0.26）,尚不能认为高出生体重与饮食喜好间存在相加交互作用。通过Logistic逐步回归分析发现,高出生体重（OR=1.75）、年龄较大（OR=1.25）、经常喝碳酸饮料（OR=1.56）、经常吃肉类食物（OR=1.59）、经常吃西式快餐（OR=1.69）、双亲有一方肥胖（OR=1.38）或均肥胖者（OR=1.62）、每天睡眠时间长者（OR=1.26）发生腹型肥胖的风险较高,而母亲受教育程度比较高（中等时OR=0.72,较高时OR=0.29）、食欲一般（OR=0.57）、个人反对肥胖（OR=0.57）、根据健康需求购买食物（OR=0.73）则是防止腹型肥胖的保护因素。MDR结果显示,在影响青少年期腹型肥胖的众多因素中,高出生体重与睡眠时间存在1阶交互作用,肥胖态度、年龄和睡眠时间存在2阶交互作用,肥胖态度、年龄、母亲受教育程度和双亲肥胖存在3阶交互作用。以相乘模型为基础的交互作用分析结果显示,高出生体重与睡眠时间交互项的OR值为0.51,95%CI为0.28-0.95,具有统计学差异（P=0.035）。而以相加模型为基础的交互作用分析结果显示,高出生体重与睡眠时间的交互作用相对超额危险度RERI为-0.91,但RERl95%CI为-2.57-0.75,尚不能认为高出生体重与睡眠时间之间存在相加交互作用。4.遗传因素及其间的交互作用对青少年期超重肥胖的影响在本研究中,对瘦素受体基因rsl46442768位点、rs1137100位点和rs8179183位点、UCP1基因rs3811791位点和rs1800592位点、PPAR8基因rs2016520位点、FTO基因rs9939609、rs1558902和rs8050136位点、MC4R基因rs17782313位点的基因型进行了鉴定。在检测的10个基因多态位点中,瘦素受体基因rs146442768位点未发现基因突变；瘦素受体基因rs1137100位点和rs8179183位点、UCP1基因rs3811791位点、PPAR8基因rs2016520位点、FTO基因rs9939609、rs1558902和rs8050136位点、MC4R基因rs17782313位点的杂合突变率均较高,而纯合突变率均较低；UCP1基因rs1800592位点的杂合突变率和纯合突变率均较高,分别为47.73%和26.01%。瘦素受体基因rs8179183位点携带GC/CC基因型者在青少年期超重肥胖的发生风险是携带GG基因型者的2.56倍（95%CI=1.26,5.18）,FTO基因rs9939609位点携带TA/AA基因型者超重肥胖发生风险是携带TT基因型者的1.66倍（95%CI=1.03,2.68）,FTO基因rs1558902位点携带TA/AA基因型者超重肥胖发生风险是携带TT基因型者的1.61倍（95%CI=1.00,2.60）,FTO基因rs8050136位点携带CA/AA基因型者超重肥胖发生风险是携带CC基因型者的1.65倍（95%CI=1.02,2.65）。而未发现其它基因位点多态性与青少年期超重肥胖的发生存在相关性。连锁不平衡分析发现,FTO基因三个位点rs9939609、rs1558902、rs8050136之间完全连锁不平衡,由这三个位点组成的TTC和AAA单倍体型与青少年超重肥胖存在相关性（P<0.05）,携带TTC单倍体型者在青少年期超重肥胖的发生风险较低,而携带AAA单倍体型者在青少年期超重肥胖的发生风险较高。由瘦素受体基因SNPs位点rs1137100和rs8179183组成的AC单倍体型与青少年超重肥胖存在相关性（P=0.0080）,携带AC单倍体型者在青少年期超重肥胖的发生风险较高。瘦素受体基因rs8179183位点、FTO基因rs9939609和rs8050136位点的单核苷酸多态性与青少年期腰围存在关联性（P<0.05）；瘦素受体基因rs8179183位点、FTO基因rs9939609位点、rs1558902位点、rs8050136位点的单核苷酸多态性与青少年期腹型肥胖的发生有关（P<0.05）；由瘦素受体基因rs1137100和rs8179183位点组成的AC单倍体型及由FTO基因rs9939609、rs1558902、rs8050136三个位点组成的TTC和AAA单倍体型与青少年腹型肥胖存在相关性（P<0.05）；瘦素受体基因rs1137100位点和rs8179183位点不同基因型携带者其收缩压存在统计学差异（P<0.05）；FTO基因rs9939609位点和rs8050136位点不同基因型携带者其舒张压存在统计学差异（P<0.05）；UCP1基因rs3811791位点不同基因型携带者其空腹血糖分布具有统计学差异（P<0.05）；瘦素受体基因rs8179183位点GG基因型携带者与GC/CC基因型携带者其血清载脂蛋白B浓度存在统计学差异（P<0.05）；UCP1基因rs3811791位点和MC4R基因rs17782313位点不同基因型携带者其血清C肽浓度具有统计学差异（P<0.05）。未发现瘦素受体基因rs1137100位点、rs146442768位点和rs8179183位点、UCP1基因rs1800592位点和rs3811791位点、PPAR8基因rs2016520位点、FTO基因rs9939609、rs1558902位点和rs8050136位点、MC4R基因rs17782313位点的不同基因型携带者间臀围、腰臀比、上臂和背部的皮脂厚度具有统计学差异（P>0.05）。MDR方法、以相乘及相加模型为基础的交互作用分析均未发现这些基因位点多态性间存在着交互作用。5.环境因素和遗传因素的交互作用对青少年期超重肥胖的影响将环境及遗传因素均纳入Logistics回归模型进行分析,发现青少年超重肥胖的危险因素有FTO基因rs9939609位点突变、独生子女、母亲受教育程度较高、食欲好、经常吃西式快餐、双亲肥胖；青少年超重肥胖的保护因素包括进餐速度中等或偏慢、个人不认可肥胖。MDR模型交互作用效应图显示,年龄与UCP1基因rs3811791位点多态、饮食喜好与FTO基因rs9939609位点多态、体育活动时间与静坐时间可能分别存在交互作用。以相乘模型为基础的交互作用分析显示,体育活动时间*静坐时间交互项的OR值为1.99,95%CI为1.18-3.37,有统计学差异（P=0.010）；没有发现年龄与rs3811791位点多态、饮食喜好与rs9939609位点多态存在相乘交互作用（P>0.05）,但在调整了其它环境和遗传因素的影响后,发现年龄*rs3811791位点多态交互项具有统计学意义（P=0.008）,OR为2.00（95%CI=1.20,3.36）。以相加模型为基础的交互作用分析显示,体育活动时间与静坐时间存在相加交互作用。体育活动时间少静坐时间长者超重肥胖的发生风险是体育活动时间多静坐时间短者的1.86倍（95%CI=1.32,2.62）,RERI为0.92,其95%CI为0.35-1.48。由于该交互作用的存在使体育活动时间少静坐时间长者发生超重肥胖的额外风险是体育活动时间多静坐时间短者的0.92倍。AP为50%,表明体育活动时间少静坐时间长者中,发生超重肥胖的危险性归因于两者交互作用的比例为50%。而未发现年龄与UCP1基因rs3811791位点多态、饮食喜好与FTO基因rs9939609位点多态间存在相加交互作用。6.高出生体重与青少年超重肥胖关联的潜在机制分析瘦素受体基因rs8179183位点、FTO基因rs9939609位点、rs1558902位点、rs8050136位点的单核苷酸多态性与青少年期超重肥胖的发生有关（P<0.05）,而未发现其与出生体重存在相关性（P>0.05）。MC4R基因rs17782313位点的单核苷酸多态性与高出生体重存在关联（P<0.05）,TC/CC基因型携带者高出生体重的发生风险要高于TT基因型携带者,是其的1.53倍（95%CI=1.01,2.33）,而未发现其与青少年期超重肥胖的发生有关（P>0.05）。[结论]1.与正常出生体重者相比,高出生体重者在青少年期超重肥胖的发生风险增加；出生体重与青少年期胸围、腰围、臀围、腹型肥胖的发生存在相关性,而与青少年期血压和代谢相关生化指标无关。2.影响青少年超重肥胖的环境因素可能有：高出生体重、独生子女、母亲受教育程度、每顿吃得很饱、进餐速度、食欲、吃膨化食品、吃西式快餐、个人对肥胖的态度、母亲对肥胖的态度、是否根据健康需求购买食物、双亲肥胖状况。其中高出生体重与饮食喜好具有负相乘交互作用,即高出生体重者同时具有不良饮食喜好时,其在青少年期发生超重肥胖的风险要低于高出生体重和不良饮食喜好各自引起个体的超重肥胖风险之和。3.瘦素受体基因rs8179183位点、FTO基因rs9939609位点、rs1558902位点、rs8050136位点的单核苷酸多态性与青少年期超重肥胖的发生可能有关。FTO基因rs9939609、rs1558902、rs8050136三个位点之间完全连锁不平衡,由这三个位点组成的TTC和AAA单倍体型和由瘦素受体基因SNPs位点rs1137100和rs8179183组成的AC单倍体型与青少年超重肥胖存在相关性。本研究所测的这些基因位点多态性间可能并不存在交互作用。4.体育活动时间与静坐时间可能存在交互作用。5.瘦素受体基因rs1137100位点、rs146442768位点和rs8179183位点、UCP1基因rs1800592位点和rs3811791位点、PPARδ基因rs2016520位点、FTO基因rs9939609、rs1558902位点和rs8050136位点、MC4R基因rs17782313位点的多态性不是高出生体重和青少年期超重肥胖共同的遗传基础,它们不是影响高出生体重和青少年超重肥胖相关联的潜在机制。
王红连[10]（2013）在《小儿脑瘫易感基因多态性、拷贝数变异和DNA甲基化研究》文中提出第一部分AP4基因多态性和脑瘫的关联研究连接蛋白复合物AP-4在细胞内蛋白的分拣、定向转运,定位过程中发挥着重要作用。在人类胚胎发育和生长发育过程中,AP-4在中枢神经内广泛表达,主要参与中枢神经系统内谷氨酸受体的囊泡运输。AP-4共有四个亚基,分别由AP4E1、AP4B1、AP4Ml和AP4S1等四个基因编码。一系列研究表明,AP4E1、AP4B1、AP4Ml和AP4S1四个基因的突变与脑瘫家系的发病原因紧密相连,于是我们认为这四个基因在脑瘫的形成过程中发挥着极其重要的作用。本研究采用病例对照的设计方法,利用Taqman探针和massarray基因分型技术对517例中国脑瘫病例和502例正常对照的16个SNP位点进行了基因分型,论证AP4E1、AP4B1、 AP4M1和AP4S1基因多态性与脑瘫易感性的关系。结果显示,这16个SNP位点的等位基因频率和基因型频率在两组人群中均没有显着差异。依据脑瘫症状亚型分析时观察到,脑瘫伴随缺血缺氧脑病（CP+HIE）的患者与位于AP4B1基因的rs1217401位点存在明显相关性（等位基因频率：p=0.042151；基因型频率：p=4.46×10-6）。本研究结果不支持AP4E1、AP4B1、AP4M1和AP4S1基因在脑瘫的发病过程中起重要作用,AP4B1基因可能是CP+HIE的一个易感基因。第二部分COL4A1基因多态性与脑性瘫痪的关联研究COL4A1基因位于染色体13q34,编码IV型胶原的αL1链。Ⅳ型胶原是构成基底膜的主要成分之一,其分布广泛,通过与生物体内其他分子的相互作用维持基底膜的稳定性；同时还介导相邻细胞与基底膜之间的相互作用,对细胞的迁移、增殖、分化等起着重要作用。COL4A1基因在人体内广泛表达且被证实与许多疾病相关,有研究显示COL4A1突变是痉挛型单侧脑瘫的诱因之一。本研究采用病例对照研究策略,对COL4A1基因内的7个SNP位点在351例中国脑瘫患者和220例正常对照中的分布情况进行了分析,结果显示COL4A1基因的rs1961495和rs1411040位点的等位基因频率在病例组和正常对照组中的分布存在显着差异（P<0.05）。采用GMDR模型行位点相互作用分析的结果显示,4位点模型为最佳模型,提示位点间存在明显的相互作用。以上结果提示,COL4A1与脑瘫易感性显着相关,而且通过多个SNP位点相互作用产生的结果。第三部分拷贝数变异与脑瘫的关联研究拷贝数变异（CNV）也是基因变异的一种形式,CNVs-一度被认为可能具有良性的或未知的临床意义。但随着临床表型—基因分型关联研究的深入,目前己明确CNVs与多基因疾病密切相关。当前国内外的研究者在不同人群中己经证实,CNV是多种神经精神疾病的重要致病因素,同时这些神经精神疾病也是小儿脑瘫的重要并发症,所以我们推测CNV也可能是脑瘫的重要诱因之一。本研究通过MLPA结合aCGH的技术,在中国汉族人群中探讨了多个CNVs位点和脑瘫易感性之间的关系。在702例脑瘫患儿中,共检测到4个潜在致病性CNV位点：分别为Chr 17p11.2 del 5.57Mb.chr22 q13.31-q13.33 del 2.1Mb、chr19 p13.3 dup 4.7Mb、 Chr15p11.2-q13.1 dup 20.5Mb。其中chr22 q13.31-q13.33 de1 2.1Mb和chr19 p13.3 dup 4.7Mb存在于同一个患者的基因组内。已知这些CNVs与神经精神疾病相关,这说明CNVs也是脑瘫的诱因之一,脑瘫和其他神经精神疾病共享部分相似的发病机制。第四部分 脑瘫双生子DNA甲基化研究越来越多的研究表明基因组表观遗传修饰在人体的生长、分化和发育过程中发挥着重要的作用,DNA甲基化作为一种研究的最多的表观遗传学形式。同卵双生子共享相同的基因组序列,是研究疾病相关DNA甲基化差异的理想模型。本研究利用Infmium HumanMethylation450 BeadChip（450K甲基化芯片）对4对非共病同卵双生子和2对异卵共病双生子外周血基因组DNA的甲基化情况进行了扫描。结果显示,多个与免疫/炎症通路相关的基因甲基化存在异常,提示感染、亚临床感染与脑瘫的发生存在密切关系。本研究为揭示脑瘫的发病机制提供了基础实验数据。
二、双生子研究中二分结局变量的统计分析方法（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、双生子研究中二分结局变量的统计分析方法（论文提纲范文）
（1）PHACTR1基因变异与脉压增高的关系研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 研究对象与方法 |
| 1 研究对象 |
| 2 问卷调查 |
| 3 SNP位点的选择 |
| 4 外周全血样本的采集和保存 |
| 5 体格检查和血液生化检测 |
| 6 实验室基因分型检测步骤 |
| 6.1 DNA提取 |
| 6.2 引物设计及合成 |
| 6.3 Sequenom Mass Array系统基因分型 |
| 7 相关影响因素的定义及赋值 |
| 8 统计分析方法 |
| 8.1 描述性分析 |
| 8.2 共线性诊断 |
| 8.3 单个SNP位点与脉压增高的关系 |
| 8.4 连锁不平衡和单体型分析 |
| 8.5 基因得分 |
| 8.6 交互作用分析 |
| 8.7 优势分析 |
| 9 质量控制 |
| 结果 |
| 1 研究对象的基本特征 |
| 2 PHACTR1 基因各SNP位点HWE检验 |
| 3 共线性诊断 |
| 4 PHACTR1 基因单个SNP位点与脉压增高的关系 |
| 4.1 rs475543位点 |
| 4.2 rs9472419位点 |
| 4.3 rs2026458位点 |
| 4.4 rs9349379位点 |
| 4.5 rs1223397位点 |
| 4.6 rs693758位点 |
| 4.7 rs499818位点 |
| 5 单体型分析 |
| 6 PHACTR1 基因得分与脉压增高的关系 |
| 7 PHACTR1 基因得分与年龄、肥胖和高脂血症的交互作用对脉压增高的影响 |
| 7.1 相乘交互作用模型 |
| 7.2 相加交互作用模型 |
| 8 脉压增高影响因素的优势分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 附录 |
| 致谢 |
（2）2型糖尿病、脑血管疾病与痴呆症发病风险的关系 ——瑞典全国双生子人群的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、研究人群脑血管疾病和痴呆症的发病情况 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 数据收集 |
| 1.1.3 疾病的诊断 |
| 1.1.4 统计分析方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 研究人群的基线特征 |
| 1.2.2 脑血管疾病和痴呆症的发病情况 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 脑血管疾病的流行状况 |
| 1.3.2 痴呆症的流行状况 |
| 1.4 小结 |
| 二、2型糖尿病与脑血管疾病发病风险的关系 |
| 2.1 对象和方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 数据收集 |
| 2.1.3 疾病的诊断 |
| 2.1.4 研究设计和统计分析方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 研究对象的基线特征及新发脑血管疾病的类型 |
| 2.2.2 2型糖尿病与脑血管疾病发病风险的关系 |
| 2.3 讨论 |
| 2.3.1 2型糖尿病与出血性脑血管疾病发病风险的关系 |
| 2.3.2 2型糖尿病与缺血性脑血管疾病发病风险的关系 |
| 2.3.3 生活方式相关因素与脑血管疾病发病风险的关系 |
| 2.3.4 生活方式与2型糖尿病的交互作用与脑梗死发病风险的关系 |
| 2.3.5 2型糖尿病与脑血管疾病发病风险关系的可能作用机制 |
| 2.3.6 遗传和早期生活环境在2型糖尿病与脑梗死关系中的作用 |
| 2.4 小结 |
| 三、2型糖尿病与痴呆症发病风险的关系及脑血管疾病在此关系中的作用 |
| 3.1 对象和方法 |
| 3.1.1 研究对象 |
| 3.1.2 数据收集 |
| 3.1.3 疾病的诊断 |
| 3.1.4 研究设计和统计分析方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 研究对象的基线特征 |
| 3.2.2 2型糖尿病、脑血管疾病与痴呆症发病风险的关系 |
| 3.2.3 脑梗死在2型糖尿病与痴呆症发病风险关系中的中介作用 |
| 3.3 讨论 |
| 3.3.1 2型糖尿病与痴呆症发病风险的关系及其作用机制 |
| 3.3.2 脑血管疾病与痴呆症发病风险的关系及其作用机制 |
| 3.3.3 遗传和早期生活环境对2型糖尿病、脑血管疾病与痴呆症关系的作用 |
| 3.3.4 脑梗死在2型糖尿病与痴呆症关系中的作用 |
| 3.4 小结 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 综述 2型糖尿病与脑血管疾病、老年痴呆关系的研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（3）生命历程认知储备与轻度认知功能障碍和痴呆症关系的队列研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、研究人群痴呆症及轻度认知功能障碍的患病及发病情况 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 数据收集 |
| 1.1.3 痴呆症和轻度认知功能障碍的诊断 |
| 1.1.4 统计分析方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 研究人群的基线特征以及痴呆症和轻度认知功能障碍的患病情况 |
| 1.2.2 痴呆症及轻度认知功能障碍的发病情况 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 痴呆症的流行情况 |
| 1.3.2 轻度认知功能障碍的流行情况 |
| 1.4 小结 |
| 二、生命历程认知储备的评估及其与痴呆症发病风险的关系 |
| 2.1 对象和方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 基线资料的收集 |
| 2.1.3 生命历程认知储备的评估 |
| 2.1.4 痴呆症发病资料的收集 |
| 2.1.5 痴呆症相关脑神经病理学评估 |
| 2.1.6 统计分析方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 生命历程认知储备的评估 |
| 2.2.2 生命历程认知储备与痴呆症发病风险的关系 |
| 2.2.3 脑病理变化在生命历程认知储备与痴呆症关系中的作用 |
| 2.3 讨论 |
| 2.3.1 生命历程认知储备与痴呆症发病风险的关系 |
| 2.3.2 生命历程认知储备与痴呆症相关脑病理损伤的关系 |
| 2.3.3 痴呆症相关脑病理损伤在生命历程认知储备与痴呆症关系中的作用以及可能的机制 |
| 2.4 小结 |
| 三、生命历程认知储备与轻度认知功能障碍及其转化为痴呆症的关系 |
| 3.1 对象和方法 |
| 3.1.1 研究对象 |
| 3.1.2 基线资料收集 |
| 3.1.3 生命历程认知储备的评估 |
| 3.1.4 轻度认知功能障碍和痴呆症发病资料的收集 |
| 3.1.5 痴呆症相关脑神经病理学评估 |
| 3.1.6 统计分析方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 生命历程认知储备与轻度认知功能障碍发病的关系 |
| 3.2.2 脑病理变化在生命历程认知储备与轻度认知功能障碍关系中的作用 |
| 3.2.3 生命历程认知储备与轻度认知功能障碍转化成痴呆症的关系 |
| 3.2.4 脑病理变化在生命历程认知储备与轻度认知功能障碍转化为痴呆症中的作用 |
| 3.3 讨论 |
| 3.3.1 生命历程认知储备与轻度认知功能障碍发病风险的关系 |
| 3.3.2 生命历程认知储备与轻度认知功能障碍转化为痴呆症风险的关系 |
| 3.4 小结 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 认知储备与轻度认知功能障碍和痴呆症关系的研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（4）精神类复杂疾病遗传大数据分析揭示基因多效性在共患病发生中的作用（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 缩略词表 |
| 绪论 |
| 第一章 五维性格表型遗传关联分析以及基因多效性探索——大麻素I型受体基因多态性关联分析 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 实验材料及方法 |
| 1.3 实验结果 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 小结 |
| 第二章 吸烟和抑郁症的共发生遗传机制研究——吸烟状态和抑郁症的GWAS联合分析 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 遗传相关性分析在精神类疾病共患病研究中的应用 |
| 参考文献 |
| 作者简历及在读期间所取得的科研成果 |
（5）表观遗传因素影响NAFLD及脂肪酸代谢的机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 绪论 |
| 第一部分 血清miR-29与非酒精性脂肪性肝病的关联研究 |
| 绪论 |
| 对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第二部分 FADS1-FADS2基因变异通过调控DNA甲基化影响脂肪酸代谢 |
| 绪论 |
| 对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（6）Cav1.2信号转导通路基因—基因、基因—环境交互作用与单相抑郁症的关联研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 1.文献综述 |
| 1.1 抑郁症的流行病学特征 |
| 1.2 抑郁症的遗传学研究 |
| 1.3 抑郁症发病机制的研究 |
| 1.4 Ca_V1.2介导通路的分子生物学特性 |
| 1.4.1 Ca_V1.2分子生物学特性 |
| 1.4.2 CaMKIV分子生物学特性 |
| 1.4.3 CREB分子生物学特性 |
| 1.5 Ca_V1.2介导通路与抑郁症的关联研究 |
| 1.6 生活事件与抑郁症的关联研究 |
| 1.7 交互作用与抑郁症的关联研究 |
| 1.8 全基因关联分析与抑郁症的研究 |
| 2.前言 |
| 3.材料与方法 |
| 3.1 研究对象 |
| 3.1.1 样本量 |
| 3.1.2 样本标准 |
| 3.1.3 知情同意 |
| 3.2 研究方法 |
| 3.2.1 研究工具 |
| 3.2.2 实验设计 |
| 3.2.3 Ca_V1.2信号转导通路研究基因的选取 |
| 3.2.4 实验材料 |
| 3.2.5 引物设计 |
| 3.2.6 检测方法 |
| 3.3 实验过程 |
| 3.3.1 血样采集与储存 |
| 3.3.2 基因组DNA的提取 |
| 3.3.3 研究提取的DNA浓度测定 |
| 3.3.4 引物的配制 |
| 3.3.5 位点检测 |
| 3.4 数据处理与统计分析 |
| 3.4.1 Hardy-Weinberg平衡检测 |
| 3.4.2 病例组与对照组单倍体型比较 |
| 3.4.3 比数比检验 |
| 3.4.4 建立基因-基因交互作用的GMDR模型 |
| 3.4.5 建立基因-环境交互作用的Logistic回归模型 |
| 4.结果 |
| 4.1 病例组与对照组人口学情况分析 |
| 4.2 引物的设计 |
| 4.3 遗传平衡吻合度Hardy–Weinberg检验 |
| 4.4 Ca_V1.2信号转导通路基因多态性在病例组与对照组中的分布 |
| 4.4.1 CACNA1C基因各位点的基因型/等位基因频率分布比较 |
| 4.4.2 CAMKIV基因各位点的基因型/等位基因频率分布比较 |
| 4.4.3 CREB1基因各位点的基因型/等位基因频率分布比较 |
| 4.5 Ca_V1.2信号转导通路基因单倍体型在病例组与对照组中的分布 |
| 4.5.1 CACNA1C基因单倍体型频率分布比较 |
| 4.5.2 CAMKIV基因单倍体型频率分布比较 |
| 4.5.3 CREB1基因单倍体型频率分布比较 |
| 4.6 抑郁症Ca_V1.2信号转导通路基因-基因交互作用模型 |
| 4.7 病例组与对照组环境因素情况比较分析 |
| 4.8 抑郁症Ca_V1.2信号转导通路基因-环境交互作用分析 |
| 4.8.1 抑郁症CACNA1C基因-负性生活事件交互作用分析 |
| 4.8.2 抑郁症CAMKIV基因-负性生活事件交互作用分析 |
| 4.8.3 抑郁症CREB1基因-负性生活事件交互作用分析 |
| 5.讨论 |
| 5.1 Ca_V1.2信号转导通路基因多态性与抑郁症的关系 |
| 5.1.1 CACNA1C基因多态性与抑郁症的关系 |
| 5.1.2 CaMKIV基因多态性与抑郁症的关系 |
| 5.1.3 CREB1基因与抑郁症的关系 |
| 5.2 Ca_V1.2信号转导通路基因单倍体型与抑郁症的关系 |
| 5.3 抑郁症Ca_V1.2信号转导通路基因-基因交互作用分析 |
| 5.4 Ca_V1.2信号转导通路基因-环境交互作用与抑郁症的关系 |
| 5.4.1 环境因素与抑郁症的关系 |
| 5.4.2 CACNA1C基因-环境交互作用与抑郁症的关联分析 |
| 5.4.3 CAMKIV基因-环境交互作用与抑郁症的关联分析 |
| 5.4.4 CREB1基因-环境交互作用与抑郁症的关联分析 |
| 6.结论 |
| 7.参考文献 |
| 8.致谢 |
| 9.个人简历 |
| 10.附录 |
（7）侧脑室后角旁白质病变临床特征及多模态磁共振研究（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 英文摘要 |
| 中文摘要 |
| 第一章 前言 |
| 参考文献 |
| 第二章 侧脑室后角旁白质病变与深部白质病之间关系的病例对照及DTI研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 第三章 侧脑室后角旁白质病变危险因素的研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 第四章 侧脑室后角旁白质病变对大脑皮层结构影响的VBM研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 第五章 侧脑室后角旁白质病变认知功能损害特点及功能磁共振研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 全文总结 |
| 文献综述 慢性缺血性脑白质病变临床研究进展 |
| 参考文献 |
| 博士研究生期间发表文章 |
| 致谢 |
（9）出生体重与环境及遗传因素对青少年超重肥胖影响的巢式病例对照研究（论文提纲范文）
| 常用缩略词 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 一、研究背景 |
| 二、研究意义 |
| 三、研究目标 |
| 研究技术路线图 |
| 研究方法 |
| 一、研究人群 |
| 二、研究内容 |
| 三、伦理学 |
| 四、数据管理与统计分析 |
| 五、质量控制 |
| 结果 |
| 第一部分 高出生体重对青少年期超重肥胖的影响 |
| 一、研究对象的一般情况 |
| 二、高出生体重对青少年期超重肥胖及BMI的影响 |
| 三、高出生体重对青少年期胸围、腰臀围及腹型肥胖的影响 |
| 四、高出生体重对青少年期血压的影响 |
| 五、高出生体重对青少年期代谢相关生化指标的影响 |
| 第二部分 环境因素及其间的交互作用对青少年期超重肥胖的影响 |
| 一、影响青少年期超重肥胖的环境因素 |
| 二、环境因素间的交互作用对青少年期超重肥胖的影响 |
| 三、影响青少年期腹型肥胖的环境因素 |
| 四、环境因素间的交互作用对青少年期腹型肥胖的影响 |
| 第三部分 遗传因素及其间的交互作用对青少年期超重肥胖的影响 |
| 一、基因多态位点的基因型检测结果 |
| 二、影响青少年期超重肥胖、腰臀围、腹型肥胖及皮脂厚度的遗传因素 |
| 三、基因多态间的交互作用对青少年期超重肥胖的影响 |
| 四、影响青少年期血压的基因多态因素 |
| 五、影响青少年期代谢相关生化指标的基因多态因素 |
| 第四部分 环境因素和遗传因素的交互作用对青少年期超重肥胖的影响 |
| 一、影响青少年期超重肥胖的环境及遗传因素的多因素分析 |
| 二、环境因素和遗传因素的交互作用对青少年期超重肥胖的影响 |
| 第五部分 高出生体重与青少年期超重肥胖关联的潜在机制 |
| 一、基因多态与高出生体重的关联分析 |
| 二、高出生体重与青少年超重肥胖关联的潜在机制分析 |
| 讨论 |
| 一、超重肥胖的流行现状 |
| 二、高出生体重与青少年期健康 |
| 三、影响青少年期超重肥胖的环境因素及其间的交互作用 |
| 四、影响青少年期超重肥胖的遗传因素及其间的交互作用 |
| 五、影响青少年期超重肥胖因素间的交互作用 |
| 相关建议 |
| 总结 |
| 一、主要结果及结论 |
| 二、本研究特点及创新性 |
| 三、研究局限性 |
| 四、今后研究方向 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 读博期间发表论文 |
| 致谢 |
（10）小儿脑瘫易感基因多态性、拷贝数变异和DNA甲基化研究（论文提纲范文）
| 文中常用缩写列表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一部分 AP4基因多态性和脑瘫的关联研究 |
| 1. 前言 |
| 2. 材料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 HIE诊断标准 |
| 2.3 血样采集及基因组DNA抽提 |
| 2.4 基因序列和遗传标记的选择 |
| 2.5 基因分型 |
| 2.6 统计分析 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1 等位基因频率和基因型频率分析 |
| 3.2 单倍型频率分析 |
| 3.3 根据不同遗传模式进行的分析 |
| 3.4 Power值分析 |
| 3.5 不同亚型的脑瘫与AP4基因多态性的关联分析 |
| 3.6 rs1217401位点蛋白功能分析 |
| 4. 讨论 |
| 第二部分 COL4A1基因多态性与脑性瘫痪的关联研究 |
| 1. 前言 |
| 2. 材料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 血样采集及基因组DNA抽提 |
| 2.3 遗传标记的选择 |
| 2.4 基因分型 |
| 2.5 统计分析 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1 等位基因频率和基因型频率分析 |
| 3.2 COL4A1基因连锁不平衡检验 |
| 3.3 多位点交互作用分析 |
| 3.4 Power值分析 |
| 4. 讨论 |
| 第三部分 拷贝数变异与脑瘫的关联研究 |
| 1. 前言 |
| 2. 材料方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 血样采集及DNA提取 |
| 2.3 CNV位点的选择以及MLPA探针的设计 |
| 2.4 拷贝数变异的检测 |
| 2.5 拷贝数变异的验证 |
| 2.6 数据分析 |
| 3. 结果 |
| 3.1 设计的panel信息 |
| 3.2 存在CNV的3个患者临床信息及其对应的CNV信息 |
| 4. 讨论 |
| 第四部分 脑瘫双生子DNA甲基化研究 |
| 1. 前言 |
| 2. 材料和方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 6对双生子外周血淋巴细胞分离 |
| 2.3 6对双生子淋巴细胞DNA的提取和质控 |
| 2.4 6对双生子核型鉴定 |
| 2.5 6对双生子基因组DNA的亚硫酸氢盐处理 |
| 2.6 甲基化差异位点的扫描 |
| 2.7 数据分析 |
| 3. 结果 |
| 3.1 6对双生子的临床表型 |
| 3.2 双生子核型鉴定结果 |
| 3.3 GenomeStudio软件输出数据分析结果 |
| 4. 讨论 |
| 总结和展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 博士学位期间发表论文 |
四、双生子研究中二分结局变量的统计分析方法（论文参考文献）
- [1]PHACTR1基因变异与脉压增高的关系研究[D]. 谷坤芳. 青岛大学, 2020(01)
- [2]2型糖尿病、脑血管疾病与痴呆症发病风险的关系 ——瑞典全国双生子人群的研究[D]. 杨蓉蓉. 天津医科大学, 2020(06)
- [3]生命历程认知储备与轻度认知功能障碍和痴呆症关系的队列研究[D]. 徐会. 天津医科大学, 2020(06)
- [4]精神类复杂疾病遗传大数据分析揭示基因多效性在共患病发生中的作用[D]. 姚英豪. 浙江大学, 2020(01)
- [5]表观遗传因素影响NAFLD及脂肪酸代谢的机制研究[D]. 何珍. 上海交通大学, 2020
- [6]Cav1.2信号转导通路基因—基因、基因—环境交互作用与单相抑郁症的关联研究[D]. 王琳. 哈尔滨医科大学, 2017(04)
- [7]侧脑室后角旁白质病变临床特征及多模态磁共振研究[D]. 段大志. 第三军医大学, 2016(02)
- [8]中国18岁以下双生子出生体重与超重/肥胖的关联分析[J]. 刘青青,余灿清,高文静,曹卫华,吕筠,王胜锋,逄增昌,丛黎明,董忠,吴凡,汪华,吴先萍,王德征,王滨有,李立明. 中华流行病学杂志, 2016(04)
- [9]出生体重与环境及遗传因素对青少年超重肥胖影响的巢式病例对照研究[D]. 任静朝. 复旦大学, 2013(02)
- [10]小儿脑瘫易感基因多态性、拷贝数变异和DNA甲基化研究[D]. 王红连. 复旦大学, 2013(09)